– Se han atribuido casos de leucemia aguda (normalmente mieloblástica) al tratamiento con mitoxantrona.
– Un estudio epidemiológico francés mostró un aumento del riesgo de leucemia en mujeres que recibieron tratamiento con mitoxantrona para el cáncer de mama, con un riesgo relativo aproximado de 7. Los resultados de los estudios efectuados en otros países son similares.
– El periodo de tiempo que transcurre desde la exposición a mitoxantrona hasta la aparición de la leucemia oscila desde 8 meses a varios años. El riesgo es dosis-dependiente. El riesgo excesivo resulta particularmente alto cuando la dosis acumulada es superior a 13 mg/m2. El pronóstico de la leucemia inducida por mitoxantrona es peor que el pronóstico de la leucemia por causas desconocidas.
– También se han notificado casos de leucemia tras el uso de mitoxantrona para el tratamiento de otros tipos de cáncer y para la esclerosis múltiple.
– Debe tenerse en cuenta este efecto adverso grave a la hora de escoger un tratamiento para aquellos pacientes con una esperanza de vida relativamente alta. Se deberá realizar seguimiento a aquellos pacientes que reciban tratamiento con mitoxantrona.

Muchos fármacos quimioterápicos que se utilizan para el tratamiento del cáncer son carcinogénicos y, como consecuencia, pueden inducir un segundo cáncer, al igual que algunos tipos de radioterapia [1]. A menudo el segundo cáncer se presenta en forma de leucemia, especialmente la leucemia mieloblástica aguda.

En 2001, un estudio de farmacovigilancia nacional francés mostró un claro aumento del riesgo de leucemia aguda, y especialmente leucemia mieloblástica aguda, en pacientes tratados con mitoxantrona o una antraciclina para el cáncer de mama algunos años antes [2].

Este artículo examina la literatura existente sobre la leucemia inducida por mitoxantrona, con especial interés en la frecuencia de este efecto adverso, sus resultados y los factores de riesgo asociados.

Mitoxantrona en el cáncer de mama

Mitoxantrona es un agente citotóxico con una estructura relacionada a doxorrubicina, una antraciclina [1].

Mitoxantrona se empleó por primera vez en el cáncer de mama metastásico como un componente de quimioterapias adyuvantes (administradas poco después de la cirugía) y quimioterapias neoadyuvantes (administradas antes de la cirugía). Su uso en el cáncer de mama con buen pronóstico se debe al hecho de que parecía que tenía menos efectos adversos que otros agentes citotóxicos, especialmente menos efectos agudos como la pérdida de cabello [a] [3-6].

Sin embargo, desde la década de los 90, varios estudios, con diferentes diseños y diferentes poblaciones observadas, han documentado riesgo de leucemia debido al uso de mitoxantrona. La mayoría de los casos se corresponden a leucemia mieloblástica aguda, además de algunos casos de leucemia linfoblástica aguda [3-11].

Un estudio francés. En el año 2000 un equipo en Dijon (Francia) publicó un estudio de una cohorte de 3.093 mujeres que se sometieron a cirugía para el cáncer de mama no metastásico que se identificaron a partir de un registro de cánceres ginecológicos [3]. La población estaba compuesta por mujeres de la región Côte d’Or con cáncer de mama no metastásico primario diagnosticado entre el 1 de enero de 1982 y el 31 de diciembre de 1996.

A partir de varias fuentes, incluido un registro de Côte d’Or de hemopatías malignas, se identificaron casos de leucemia mieloblástica aguda y/o mielodisplasia en esta población. Posteriormente estos datos se limitaron a un subgrupo de mujeres tratadas en el departamento de oncología hematológica del Hospital Universitario de Dijon y que se identificaron por los registros hospitalarios. Ésta es la única unidad hospitalaria en Côte d’Or que trata pacientes con estas patologías. El periodo de observación comenzó en la fecha del diagnóstico y finalizó el 31 de diciembre de 1998, cuando las pacientes cumplían 85 años o en caso de producirse uno de los siguientes eventos: recidiva, segundo cáncer de mama, leucemia o fallecimiento [3].

La incidencia de leucemia en la población general para diferentes grupos de edades se calculó a partir del registro de hemopatías malignas de Côte d’Or.

Aumento de la frecuencia de hemopatía maligna tras exposición a mitoxantrona. En esta cohorte de 3.093 mujeres, 12 mujeres recibieron tratamiento para la leucemia mieloblástica aguda y/o mielodisplasia [c].

El riesgo de leucemia en toda la cohorte fue significativamente más alto que en el resto de la población femenina de la misma edad, con un riesgo relativo estimado de 7,4 (IC 95%; 3,5-13,5%). Se produjeron dos casos de leucemia en el periodo 1982-1989 y ocho casos entre 1990 y 1996. El riesgo relativo fue ligeramente superior en el segundo periodo.

Se observó un aumento del riesgo durante los cuatro años siguientes al diagnóstico del cáncer de mama. Entre las mujeres que sólo habían recibido radioterapia, el riesgo acumulado a los cuatro años era de 0,14% frente a 1,12% en mujeres que habían recibido radioterapia y quimioterapia. El riesgo de leucemia fue superior en pacientes que habían recibido quimioterapia con mitoxantrona a una dosis acumulada de al menos 13 mg/m2 que en pacientes que habían recibido una antraciclina (riesgo 10 veces mayor; p=0,04). El riesgo de leucemia en pacientes que recibieron una dosis acumulada de al menos 13 mg/m2 aumentó 40 veces (p<0,001) en comparación con pacientes que habían recibido quimioterapia sin mitoxantrona ni antraciclina, o que no habían recibido quimioterapia [d] [3].
Otros estudios, respuestas similares

Otros estudios también concluyen un aumento del riesgo de leucemia mieloblástica aguda y mielodisplasia en pacientes tratados con mitoxantrona.

Reino Unido. Un estudio británico incluyó cerca de 1.800 mujeres que habían recibido tratamiento con mitoxantrona para el cáncer de mama, con un seguimiento medio de 5 años; se produjeron cinco casos de leucemia mieloblástica aguda y cuatro casos de mielodisplasia. El riesgo relativo de leucemia mieloblástica aguda y mielodisplasia fue de 10,1 en comparación con la población general (IC 95%: 3,5-16,7) [e] [5].

Francia. Un equipo francés realizó seguimiento a 350 mujeres que habían participado en un ensayo aleatorio, controlado con placebo, que comparó varios métodos de administración de una combinación adyuvante de agentes citotóxicos que incluían mitoxantrona durante un promedio de 19 meses (3 a 39 meses). La incidencia calculada de leucemia mieloblástica aguda entre 25 y 40 meses tras el inicio de la quimioterapia con inclusión de mitoxantrona fue de 0,7% (IC 95%: 0,1%-4,5%) [9].

Escandinavia. Un estudio finlandés de 194 mujeres que fueron operadas para el tratamiento del cáncer de mama y que recibieron tratamiento con quimioterapia que incluyó mitoxantrona identificó dos casos de leucemia tras un promedio de seguimiento de 4,8 años. La razón entre el número de casos de leucemia observados y el número esperado entre la población general para esta región de Finlandia fue de 38 y la diferencia fue estadísticamente significativa (IC 95%: 4,6-135) [6].

En un estudio danés con 71 mujeres tratadas con mitoxantrona para el cáncer de mama, se produjo un caso de leucemia mieloblástica aguda y cuatro casos de mielodisplasia (incluido un caso que progresó a leucemia) [11,12]. El riesgo relativo estimado de leucemia mieloblástica aguda fue de 339 (IC 95%: 41-1223) y el riesgo de leucemia mieloblástica aguda o mielodisplasia fue de 848 (IC 95%: 275-1978) en comparación con la incidencia en la población general según un registro del cáncer en Dinamarca. Los autores señalaron que los resultados de alto riesgo deben interpretarse con cautela dado que los pacientes con citopenia refractaria habían sido sometidos a un análisis citogenético [10,11].

Irlanda. Un estudio irlandés notificó dos casos de leucemia y un caso de mielodisplasia diagnosticados entre 59 mujeres tratadas con mitoxantrona. Esto sugiere una incidencia aproximada de leucemia mieloblástica aguda y mielodisplasia del 5% en 6 años [8].

Leucemia e historial de exposición a mitoxantrona

Se obtuvieron resultados similares cuando esta cuestión se enfocó desde el ángulo opuesto: muchos pacientes con leucemia mieloblástica tenían un historial de exposición a mitoxantrona.

Por ejemplo, entre 1996 y 1998 en la región de Côte d’Or casi una cuarta parte de los casos de leucemia en mujeres (5/23) eran mujeres que fueron tratadas previamente con mitoxantrona [f] [7]. En un estudio multicéntrico francés, entre 121 casos de leucemia aguda (mieloblástica o linfoblástica) o mielodisplasia observados en mujeres que habían recibido tratamiento para el cáncer de mama, 27 habían recibido tratamiento con mitoxantrona [4]. De igual forma, entre las 16 pacientes que desarrollaron leucemia mieloblástica aguda después de la quimioterapia y/o radioterapia como parte del tratamiento del cáncer, dos fueron tratadas con mitoxantrona [12].

Características de los casos de leucemia. Entre los estudios publicados entre finales de la década de los 80 y 2005, mitoxantrona estaba implicado en unos 50 casos de leucemia, dos tercios de los cuales incluían leucemia mieloblástica aguda y mielodisplasia y un tercio mielodisplasia [3-12]. No resulta fácil identificar las características y los factores comunes asociados con estos casos debido a la amplia variedad de protocolos de tratamiento (dosis, combinaciones, frecuencia). Además, los efectos adversos pueden llevar a la interrupción, el aplazamiento o la modificación del tratamiento, y algunos pacientes expuestos a mitoxantrona habían recibido previamente radioterapia, quimioterapia o terapia hormonal.

Normalmente en el plazo de 3 a 4 años tras el inicio de la quimioterapia. En general, el tiempo hasta el diagnóstico de leucemia y mielodisplasia tras el inicio de la quimioterapia osciló entre 8 meses a 4 años (máximo 7 años) [3-12].

Un efecto adverso dosis dependiente. Las dosis de mitoxantrona se describieron en mg/m2/ciclo, dosis acumuladas/m2, o dosis acumuladas absolutas; esta variación dificultó el análisis y la comparación.

Sin embargo, el equipo de Dijon mostró que el riesgo de leucemia aumentaba en forma gradual con la dosis acumulada de mitoxantrona. El riesgo excesivo fue particularmente alto cuando la dosis acumulada superó 13 mg/m2. Así, para una dosis inferior a 12 mg/m2, el riesgo acumulado de leucemia mieloblástica aguda y/o mielodisplasia a los cuatro años fue del 0,63%, lo que se corresponde con un riesgo relativo no significativo de 17,9 (IC 95%: 0,5-99,7; p=0,11) en comparación con la población general. Para las dosis acumuladas entre 13 y 55 mg/m2, el riesgo acumulado a los cuatro años fue de 2,06%, lo que se corresponde con un riesgo relativo de 83,8 (IC 95%: 2,1-466,8; p=0,024). Para las dosis acumuladas de al menos 56 mg/m2, el riesgo acumulado a los cuatro años fue de 3,89%, lo que se corresponde con un riesgo relativo de 125,8 (IC 95%: 40,8-293,1; p<0,0001) [3].

El mismo equipo llevó a cabo un estudio caso-control basado en los registros del cáncer en Francia que cubrió aproximadamente el 10% de la población. Entre las 43.000 mujeres diagnosticadas con cáncer de mama entre 1985 y 1997, los autores emparejaron cada caso de leucemia mieloblástica aguda o mielodisplasia con tres controles. El riesgo relativo de leucemia mieloblástica aguda o mielodisplasia aumentó con la dosis de mitoxantrona: 5,93 (p=0,0003) para un total de mitoxantrona entre 80 mg y 120 mg, y 9,05 (p=0,0002) para dosis superiores a 120 mg [13].

La naturaleza dosis dependiente de los efectos apoya una relación causa-efecto.

La edad como factor de riesgo. La edad de comienzo del tratamiento no afecta claramente al riesgo de leucemia. En las series de casos de Côte d’Or, el riesgo relativo estimado en mujeres menores de 45 años en el momento del diagnóstico del cáncer de mama fue superior que en mujeres entre 45 y 64 años [3]. Sin embargo, un estudio danés no identificó la edad como factor de riesgo [10,11].

Tratamiento concomitante previo como factor de riesgo. El papel de los tratamientos previos y concomitantes apenas está documentado.

El equipo de Dijon halló en las series de Côte d’Or que el riesgo de leucemia en mujeres con cáncer de mama que sólo habían recibido radioterapia era cercano al de la población general, así como el riesgo en mujeres que habían recibido quimioterapia sin mitoxantrona, incluidos los regímenes con una antraciclina. Por el contrario, las mujeres que recibieron radioterapia y quimioterapia tenían 28 veces más probabilidades de desarrollar leucemia que las mujeres en la población general (IC 95%: 12,3-56,2). En las series de Côte d’Or no se produjeron casos de leucemia en mujeres con cáncer de mama que no recibieron tratamiento ni con mitoxantrona ni con una antraciclina.

En los estudios caso-control basados en los registros del cáncer en Francia, la radioterapia aplicada en más de tres áreas del cuerpo fue un factor de riesgo independiente para la leucemia mieloblástica aguda o la mielodisplasia, con un riesgo relativo de 2,23 (p<0,009) [13].

Mal pronóstico. Parece que el pronóstico de la leucemia inducida por mitoxantrona es peor que el de la leucemia primaria. En algunas series, más de 7 de cada 10 mujeres fallecieron en el plazo de unas pocas semanas tras el diagnóstico [5,6,8-11, 14-17].

Mitoxantrona en otros tipos de cáncer

Mitoxantrona también ha estado implicada en el desarrollo de leucemia secundaria tras el tratamiento para la enfermedad de Hodgkin, la leucemia y el linfoma.

Después de la enfermedad de Hodgkin. Un equipo calculó la incidencia de cánceres secundarios después de los tratamientos de la enfermedad de Hodgking en adultos [18]. El análisis se centró en 286 pacientes tratados entre 1980 y 1995 con quimioterapia y posteriormente radioterapia. En 161 casos el régimen quimioterápico fue una combinación de mitoxantrona, vincristina, vinblastina y prednisona (NOVP). El riesgo acumulado de leucemia mieloblástica aguda a los 15 años fue de 1,58% después de dos ciclos de NOVP, lo que representa un aumento estadísticamente significativo del riesgo de leucemia mieloblástica aguda en comparación con la población general (RR=105,9 IC 95%: 12,9-382,4). Este riesgo fue mayor que para los 121 pacientes tratados con una quimioterapia sin un agente alquilante (RR=41, IC 95%: 1,2-­228,4) [18].

Después de la leucemia aguda. Otros autores estadounidenses han notificado cuatro casos de mielodisplasia, los cuales progresaron a leucemia mieloblástica aguda, entre 163 pacientes tratados durante un periodo de 8 años para el tratamiento de la leucemia aguda con quimioterapia basada en mitoxantrona a altas dosis [19].

Otros autores han notificado casos aislados con pacientes tratados para la leucemia o el linfoma [20-22].

Esclerosis múltiple. En algunas formas graves de esclerosis múltiple se emplea mitoxantrona debido a sus efectos inmunosupresores.

Casos en Europa y EE. UU. En diciembre de 2004, la agencia reguladora francesa notificó ocho casos de leucemia, cuatro de los cuales resultaron fatales, en pacientes franceses tratados para la esclerosis múltiple [23].

En 2002, el fabricante publicó una primera revisión de los diagnósticos de leucemia tras la terapia con mitoxantrona para la esclerosis múltiple. Entre los 1.378 pacientes que recibieron seguimiento en los tres estudios durante un promedio de 36 meses, dos pacientes franceses desarrollaron leucemia aguda. La incidencia de leucemia observada en la cohorte francesa durante un seguimiento medio de 3,1 años fue de 0,25% (IC 95%: 0,03%-0,9%) [24].

Desde 1998 se han publicado varios casos aislados de leucemia mieloblástica aguda en pacientes que habían recibido tratamiento con mitoxantrona para la esclerosis múltiple. Incluían casos de pacientes franceses, italianos, alemanes y estadounidenses. Probablemente los casos franceses fueron aquellos mencionados por la agencia francesa y el fabricante. Algunos casos se publicaron más de una vez [25-33].

Varios fallecimientos. Se dispone de datos de casos individuales para un total de 10 pacientes, cuatro de ellos en Francia, que incluyen seis mujeres y cuatro hombres de edades comprendidas entre 30 y 56 años en el momento del diagnóstico de la leucemia. Normalmente se administró mitoxantrona una vez al mes durante 6 meses (y/o una vez cada trimestre) y la dosis total se situó entre 87,5 mg y 198 mg. La leucemia se diagnosticó entre 22 meses y 5 años después del inicio del tratamiento con mitoxantrona. Tres pacientes fallecieron y siete entraron en remisión [25-33].

Conclusión práctica

El tratamiento con mitoxantrona se asocia con un riesgo real de leucemia mieloblástica aguda con un inicio medio de tres años tras el comienzo del tratamiento. El pronóstico a corto plazo es malo.

Debe tenerse en cuenta este riesgo al tratar pacientes cuya esperanza de vida sea superior a 3-4 años, incluidos aquellos pacientes que reciban mitoxantrona como terapia adyuvante para el cáncer de mama no metastásico y algunos pacientes con esclerosis múltiple.

Los pacientes expuestos a mitoxantrona deben recibir seguimiento estrecho.

Este ejemplo muestra una vez más que incluso las medidas preventivas, como los tratamientos adyuvantes para el cáncer de mama no metastásico, deben evaluarse en forma global y no sólo por su efecto sobre un órgano o tumor.

Notas:
a. Por ejemplo, en una cohorte de mujeres tratadas con quimioterapia en Dijon, la proporción tratada con mitoxantrona ascendió desde el 8% en el periodo 1982-1989 al 66,2% en el periodo 1990-1996 (p<0,0001) y la proporción tratada con otras antraciclinas descendió del 42% al 30,5% (p<0,0001) [3].
b. En ocasiones algunos artículos, como en esta publicación, emplearon el término “anemia refractaria con exceso de blastos en trasformación” (RAEB-t) antes de la introducción del reciente sistema de clasificación desarrollado por la OMS. Ésta es una hemopatía maligna que se caracteriza por la presencia de anemia no regenerativa, más de un 5% de blastos circulantes y entre un 20% y 30% de blastos de médula ósea [ref 34]. En la clasificación FAB (French-American-British) se sitúa dentro de las mielodisplasias. En la clasificación de la OMS, se retiró y se añadió, según la proporción de blastos de médula ósea, al síndrome mielodisplásico (<20% de blastos de médula ósea; con el acrónimo RAEB) o a la leucemia mieloblástica aguda (>20% de blastos de médula ósea) (ref 7). En esta publicación agrupamos los casos notificados (leucemia mieloblástica aguda y RAEB-t) bajo el término “leucemia mieloblástica aguda y/o mielodisplasia”.
c. En dos casos el diagnóstico se realizó tras la recurrencia del cáncer de mama. Estos dos casos no se tuvieron en cuenta en el análisis, ya que no se registró el tratamiento de la recurrencia [ref 3].
d. En el registro de Côte d’Or se calculó la incidencia de hemopatías malignas en 32,7 por 100.000 hombres y 24.9 por 100.000 mujeres. El 10% de estas hemopatías eran leucemias mieloblásticas agudas y el 5% eran leucemias linfoblásticas agudas [ref 35].
e. La incidencia fue de 15 por 100.000 pacientes-año de seguimiento. El riesgo de leucemia mieloblástica aguda o de mielodisplasia se estimó en 1,1% a los cinco años y 1,6% después de 10 años [ref 5].
f. Doce (7,7%) de los 156 casos de leucemia mieloblástica aguda y/o mielodisplasia en el registro de hemopatias malignas de Côte d’Or eran de mujeres que habían tenido cáncer de mama [ref 7]. Todas habían sido tratadas con cirugia y radioterapia, y 10 habían recibido quimioterapia. La quimioterapia incluía mitoxantrone como tratamiento de primera línea en ocho casos y como tratamiento para la recidiva en un caso. En este estudio el primer caso de leucemia después de haber recibido tratamiento el cáncer de mama se registró en 1986. Subsecuentemente la proporción de estas formas de leucemia aumentó, y entre 1996-1998 representaron más de una cuarta parte de las leucemias registradas entre mujeres. Este aumento llevó a que los autores continuaran el análisis vinculando datos del registro de hemopatías malignas con datos del registro de cáncer de mama [ref 3].

Resumen

– Paracetamol es el analgésico por excelencia para el dolor articular. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), especialmente ibuprofeno, constituyen opciones de segunda línea. Los inhibidores cox-2 no son más efectivos que los AINEs tradicionales y carecen de ventajas tangibles en términos de tolerabilidad gastrointestinal. Por el contrario, exponen al paciente a un aumento del riesgo de efectos adversos cardiovasculares.
– Etoricoxib se comercializa en varios países europeos para el alivio sintomático de la osteoartritis, la artritis reumatoide y los ataques de gota.
– Muchos ensayos clínicos han evaluado etoricoxib para estas indicaciones, así como para la espondilitis anquilosante, el dolor lumbar y varios tipos de dolor agudo. Etoricoxib no es más efectivo que otros AINEs como ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco para estas indicaciones.
– Ensayos comparativos mostraron una tasa de mortalidad general más alta con etoricoxib que con naproxeno. Un análisis combinado de ensayos comparativos a largo plazo que incluyeron 5.441 pacientes, principalmente en comparación con naproxeno, mostró que etoricoxib no reduce el riesgo de perforación, úlcera o hemorragia gastrointestinal grave. De forma similar, no reduce el riesgo de eventos gastrointestinales leves en pacientes susceptibles: aquellos con un historial de trastornos gastrointestinales, tratamiento con aspirina, etc.
– Tres ensayos con un total de 34.701 pacientes (programa MEDAL) compararon los eventos trombóticos cardiovasculares asociados con etoricoxib y diclofenaco. En general, parece que los riesgos cardiovasculares son similares pero el riesgo trombótico puede que sea ligeramente superior con diclofenaco que con otro AINE convencional.
– Etoricoxib produjo hipertensión arterial, edema e insuficiencia cardiaca durante los ensayos clínicos. Se notificaron reacciones cutáneas graves tanto durante los ensayos clínicos como tras su comercialización, pero se desconoce su incidencia exacta. La isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450 metaboliza parcialmente etoricoxib, por lo que etoricoxib aumenta la biodisponibilidad de etinilestradiol.
– Cuando se considera un AINE, deben elegirse los fármacos con los que tengamos más experiencia, como ibuprofeno, y deben utilizarse con el régimen terapéutico aceptable más bajo (dosis diaria y duración del tratamiento). Debería evitarse el empleo de etoricoxib.

Rofecoxib y celecoxib, los primeros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que afirmaban que inhibían “selectivamente” la ciclo-oxigenasa 2 (cox-2), se comercializaron por primera vez en la década de los 90.

La evaluación clínica inicial de estos inhibidores cox-2 no aseveró las expectativas creadas por las afirmaciones de las compañías: la eficacia no fue mayor que con otro AINE, sólo se obtuvo una ligera reducción de los efectos adversos gastrointestinales y la reducción de los efectos gastrointestinales graves no fue tangible en comparación con ibuprofeno. Por el contrario, aparecieron evidencias de un aumento del riesgo de complicaciones cardíacas [1-4].

Rofecoxib, comercializado por Merck Sharp y Dohme-Chibret, fue retirado del mercado mundial en septiembre de 2004 debido a un número excesivo de eventos cardiovasculares con un incremento en la mortalidad general. Valdecoxib fue retirado del mercado en el año 2005 [5].

Otros inhibidores cox-2 permanecieron en el mercado en varios países europeos. En noviembre de 2005, un proceso consultivo concluyó que los resúmenes de las características del producto (RCP) deberían modificarse para mencionar el riesgo de efectos adversos cardiovasculares y de reacciones alérgicas cutáneas [4,6].

El primero de agosto de 2007, etoricoxib (Arcox, Merck Sharp y Dohme-Chibret) se comercializaba en el Reino Unido y Bélgica para el alivio sintomático de la osteoartritis, la artritis reumatoide y los ataques de gota. Merck Sharp y Dohme-Chibret aún no han obtenido la autorización de comercialización en Francia [a].

En vista de las opiniones contradictorias de los reguladores de la Unión Europea, decidimos examinar si, en estas indicaciones y, más generalmente, para el dolor tratado habitualmente con un AINE, etoricoxib proporciona alguna ventaja sobre ibuprofeno en términos de eficacia o seguridad.

No más efectivo que otros AINEs

Muchos ensayos clínicos comparativos han evaluado etoricoxib [7]. En nuestro análisis de los datos de eficacia, sólo hemos incluido ensayos a doble ciego que realizaran comparaciones con ibuprofeno u otros AINEs.

Osteoartritis: no más efectivo que ibuprofeno o diclofenaco. Se han publicado cuatro ensayos sobre etoricoxib para el tratamiento de la osteoartritis [8-12].

En un ensayo que incluyó 528 pacientes, etoricoxib (30 mg/día) no fue más efectivo que ibuprofeno (2.400 mg/día) después de 12 semanas de tratamiento [8]. En un ensayo con 501 pacientes que recibieron tratamiento durante 12 semanas, etoricoxib (60 mg/día) no fue más efectivo que naproxeno (1 g/día) [9].

En un ensayo con 516 pacientes tratados durante 6 semanas, etoricoxib no fue más efectivo que diclofenaco (150 mg/día) [10]. Otro ensayo con 617 pacientes evaluó 3 concentraciones de dosis de etoricoxib (30 mg, 60 mg y 90 mg/día) y no pudo demostrar diferencias en la eficacia entre las dosis de etoricoxib en comparación con diclofenaco (150 mg/día) después de 8 semanas de tratamiento y después de un periodo de extensión de 46 semanas [11,12].

Artritis reumatoide: sin evidencias. Los dos ensayos disponibles sobre la artritis reumatoide sólo emplearon naproxeno como AINE comparador pero arrojaron resultados contradictorios. En uno de los ensayos, de 12 semanas de duración y 891 pacientes, etoricoxib (90 mg/día) no fue más efectivo que naproxeno (1 g/día) [13]. En el otro ensayo con 816 pacientes, que comparó los mismos tratamientos y las mismas dosis y duración, etoricoxib fue más efectivo que naproxeno en el criterio de valoración ACR 20% (53% de respuesta frente a 39%), pero este criterio corresponde sólo a un efecto clínico leve [14].

En resumen, el único ensayo que apoya el etoricoxib no es de gran importancia cuando se compara con los otros ensayos con hallazgos negativos.

Ataques de gota: no es mejor que la indometacina. En los dos ensayos disponibles, que compararon etoricoxib (120 mg/día) con indometacina (150 mg/día) durante 8 días en 189 y 150 pacientes, respectivamente, no había diferencias entre los grupos en términos de dolor asociado a los ataques de gota [15,16].

Espondilitis anquilosante. Un ensayo controlado con placebo que incluyó 387 pacientes con espondilitis anquilosante comparó dos concentraciones de dosis de etoricoxib (90 mg y 120 mg/día) con naproxeno (1 g/día) durante 6 semanas [17]. Con respecto a los tres criterios de valoración (evaluación global del paciente, dolor lumbar y el índice funcional de Bath), etoricoxib fue significativamente más efectivo que naproxeno, pero la relevancia clínica de la diferencia es cuestionable (aproximadamente 10 mm en una escala análoga visual de 100 mm). Se obtuvieron resultados similares después de un total de 46 semanas.

Dolor lumbar simple: no es mejor que el diclofenaco. En un ensayo de 4 semanas que incluyó 496 pacientes, etoricoxib (60 mg/día) no supuso un mayor alivio del dolor que el diclofenaco (150 mg/día) [18].

Otros tipos de dolor agudo: sin ventajas. Se han realizado comparaciones de etoricoxib con otros AINEs en otros tres tipos de dolor agudo asociado con dismenorrea, cirugía ortopédica y extracción dental [19-23]. En general, etoricoxib (120 mg/día) no fue más efectivo que naproxeno (hasta 1.100 mg), ibuprofeno (400 mg) o aceclofenaco (200 mg) [19-23].

Efectos cardiovasculares adversos. El perfil de efectos adversos de etoricoxib se basa en los datos obtenidos de varias docenas de miles de pacientes inscritos en ensayos comparativos de eficacia y en el programa MEDAL, que combinó los datos de 3 ensayos a doble ciego (MEDAL, EDGE y EDGE II) diseñados para la evaluación a largo plazo de los efectos adversos de etoricoxib (60 mg o 90 mg/día) en comparación con los efectos adversos de diclofenaco (150 mg/día) [b] [24].

Tasa de mortalidad mayor. De acuerdo con el informe de la FDA de Estados Unidos, la tasa de mortalidad general en los ensayos clínicos fue de 0,28 casos por cada 100 pacientes y año con placebo, 0,29 con naproxeno, 0,38 con otro AINE distinto a naproxeno, y 0,48 con etoricoxib (el análisis estadístico no se adjuntó en el informe) [25].

La mayor tasa de mortalidad con etoricoxib se explica por los fallecimientos de origen cardiovascular (0, 0,17 y 0,24 casos por cada 100 pacientes y año, respectivamente).

En el ensayo EDGE la tasa de mortalidad fue de 0,23 casos por cada 100 pacientes y año con diclofenaco frente a 0,28 con etoricoxib [25].

Trastornos gastrointestinales: no menos eventos graves que con diclofenaco. El criterio de valoración principal del ensayo EDGE fue la tasa de trastornos gastrointestinales en pacientes bajo tratamiento con etoricoxib (90 mg/día) en comparación con diclofenaco (150 mg/día) [7]. El número de pacientes con al menos un trastorno gastrointestinal grave (perforación, úlcera o hemorragia) fue el mismo en ambos grupos: 1,11 casos por cada 100 pacientes y año. Tampoco se observaron diferencias al compararlo con pacientes bajo tratamiento con aspirina.

El análisis combinado de los ensayos clínicos en el programa MEDAL, con un total de 34.701 pacientes, mostró una incidencia menor de trastornos gastrointestinales superiores (esófago, estómago y duodeno) con etoricoxib que con diclofenaco (0,67 frente a 0,97 casos por cada 100 pacientes y año) [c] [24], pero cuando sólo se tuvieron en cuenta los eventos adversos graves, la diferencia no resultó significativa (aproximadamente 0,30 casos por cada 100 pacientes y año).

La frecuencia de trastornos del tracto intestinal inferior desde el duodeno fue similar con etoricoxib y diclofenaco (aproximadamente 0,35 casos por cada 100 pacientes y año) [24].

Trastornos gastrointestinales: no menos eventos graves que con naproxeno. La compañía llevó a cabo un análisis combinado de los ensayos a largo plazo que incluyó un total de 5.441 pacientes [7,26]. En estos estudios se comparó principalmente etoricoxib con naproxeno.

La diferencia no fue estadísticamente significativa en términos de perforación, úlcera y hemorragia con repercusiones clínicas [7]. Sin embargo, la incidencia de todos los casos de perforación, úlcera y hemorragia fue significativamente inferior con etoricoxib que con otro AINE (un caso por cada 100 pacientes y año frente a 2,5 casos por cada 100 pacientes y año).

La diferencia no fue significativa en el subgrupo de pacientes que también recibían tratamiento con aspirina, ni en el subgrupo de pacientes con un historial de trastornos gastrointestinales.

En general, etoricoxib provocó un número ligeramente inferior de trastornos gastrointestinales, pero no redujo la frecuencia de eventos graves o de todos los eventos en los pacientes susceptibles (es decir, aquellos con un historial gastrointestinal previo o el uso concomitante de aspirina).

Eventos trombóticos cardiovasculares: no mejor que diclofenaco. La elección de un AINE comparador es importante a la hora de evaluar el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares. La Agencia Europea del Medicamento examinó todos los datos disponibles en noviembre de 2006 [27].

La mayoría de los datos sobre trastornos cardiovasculares asociados con etoricoxib se basan en los tres ensayos del programa MEDAL, que incluyen un total de 34.701 pacientes que recibieron tratamiento durante un promedio de 18 meses [28]. No había diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco con respecto a los tres criterios de valoración principales: la incidencia de eventos trombóticos (aproximadamente 1,20 casos por cada 100 pacientes y año), la incidencia de trombosis arterial (aproximadamente un caso por cada 100 pacientes y año) y la incidencia de un criterio de valoración que combina el infarto de miocardio, el ACV trombótico y el fallecimiento por causa vascular (aproximadamente 0,8 casos por cada 100 pacientes y año). Se usó diclofenaco a una dosis alta (150 mg/día), mientras que algunas veces la dosis de etoricoxib fue moderada (60 mg o 90 mg) [27]. Sin embargo, la tasa de mortalidad general siguió siendo superior con etoricoxib (0,28 frente a 0,23 casos por cada 100 pacientes y año).

Hipertensión arterial. Los datos sobre efectos adversos asociados a la hipertensión arterial se basan en ensayos controlados con placebo que incluyen 4.770 pacientes [7,29].

La incidencia de hipertensión fue de 2,4% con placebo, 4,1% con etoricoxib 90 mg/día, 3,6% con naproxeno y 6,6% con ibuprofeno 2.400 mg/día. La diferencia fue estadísticamente significativa en comparación con placebo para etoricoxib e ibuprofeno [7]. En el ensayo EDGE, la incidencia de interrupción del tratamiento debido a hipertensión arterial fue significativamente superior con etoricoxib 90 mg que con diclofenaco (2,3% frente a 0,7%), un hallazgo que se confirmó en el programa MEDAL [7,27].

Edema e insuficiencia cardiaca. En este mismo grupo de 4.470 pacientes, la incidencia de edema fue de 1,8% con placebo, 3,8% con etoricoxib 60 mg, 2,7% con etoricoxib 90 mg, 2,8% con naproxeno y 5,1% con ibuprofeno [7]. La incidencia fue significativamente superior con etoricoxib 60 mg (pero no con 90 mg) y con ibuprofeno que con placebo. En el programa MEDAL, la incidencia de interrupción del tratamiento debido a edema se situó entre 0,9% y 1,9% con etoricoxib 90 mg, mientras que con diclofenaco fue entre 0,4% y 0,8% (sin análisis estadístico disponible para toda la población) [27].

En el ensayo MEDAL la incidencia de insuficiencia cardiaca fue de 0% con placebo, 0,4% con etoricoxib 90 mg, 0,1% con naproxeno y 0,2% con ibuprofeno. El programa MEDAL no mostró diferencia en la incidencia de insuficiencia cardiaca entre etoricoxib y diclofenaco [27].

Trastornos cutáneos: algunas reacciones graves. El RCP menciona casos de efectos adversos cutáneos graves (síndrome Lyell, síndrome Stevens Johson, etc.) en pacientes bajo tratamiento con etoricoxib en ensayos clínicos, pero la compañía y la Agencia Europea del Medicamento han facilitado poca información detallada al respecto [4,6,7].

Los trastornos cutáneos también se notificaron tras la comercialización del fármaco en Nueva Zelanda, Inglaterra e Italia [30-32].

Interacciones: pocos datos clínicos. La isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450 metaboliza parcialmente etoricoxib, por lo que existe un riesgo de interacciones farmacocinéticas [6].

Según el RCP, etoricoxib incrementa la biodisponibilidad de etinilestradiol en aproximadamente un 40%, un efecto que se atribuye a su efecto inhibidor de las sulfotransferasas [6]. El aumento resultante de la exposición a los estrógenos podría incrementar la incidencia de efectos adversos como el tromboembolismo venoso [6]. Se desconoce lo que sucede si se combina etoricoxib con fármacos, como salbutamol, metabolizados principalmente por sulfotransferasas [6].

Además, etoricoxib comparte las interacciones farmacodinámicas de todos los AINEs como, por ejemplo, la reducción de la efectividad de los fármacos antihipertensivos.

Embarazo: evitar todos los AINEs. Los AINEs están contraindicados durante el embarazo. Su ingesta durante el primer trimestre puede provocar abortos y, posiblemente, malformaciones [33]. Su ingesta durante el último trimestre puede producir el cierre prematuro del ductus arterioso, con un riesgo de hipertensión arterial, insuficiencia renal y oligoamnios [34]. En el año 2005 no había información clínica de mujeres embarazadas expuestas a etoricoxib [6].

No utilice inhibidores cox-2

Cuando paracetamol no puede aliviar el dolor asociado con la osteoartritis, la artritis reumatoide, los ataques de gota u otros tipos de dolores óseos y articulares, es mejor escoger uno de los fármacos antiinflamatorios no esteroides con el que tengamos más experiencia, como diclofenaco, ibuprofeno o naproxeno.

Los inhibidores cox-2 provocan al menos tantos efectos adversos como los AINEs tradicionales. También parece que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y cutáneos, que son efectos adversos conocidos de rofecoxib y valdecoxib y posiblemente celecoxib. Los inhibidores cox-2 no comportan una disminución del riesgo de trastornos gastrointestinales graves.

A pesar de los extensos datos de evaluación, parece que etoricoxib es tan decepcionante como los otros inhibidores cox-2. En particular, etoricoxib se asoció con más fallecimientos que otros AINEs en los ensayos clínicos.

Si lo contemplamos desde el punto de vista del paciente, la extensa evaluación de etoricoxib parece una pérdida de tiempo y de recursos. De hecho, ¿por qué se ha gastado tanto dinero y energía en estudios cuyos resultados se esperaba que fueran mediocres cuando hay tantas enfermedades ignoradas virtualmente por la industria farmacéutica?

Notas:
a. A 1 de noviembre de 2007, etoricoxib no se comercializaba en Estados Unidos. En 2004 las autoridades solicitaron a la compañía más datos sobre la seguridad y la eficacia del fármaco [ref. 35,36]. El 12 de abril de 2007, el comité ad hoc de la FDA votó 20 a 1 contra la concesión de la autorización de la comercialización [ref. 37].
b. Se planeó un análisis combinado de estos tres ensayos desde el comienzo de los mismos [ref. 35,36].
c. Un análisis indirecto de dos meta-análisis sugiere que para la prevención de la dispepsia es más efectiva la combinación de un inhibidor de la bomba de protones con un AINE tradicional (reducción absoluta del riesgo del 9%) que la prescripción de un inhibidor cox-2 (reducción del 3,7%) [ref. 38].

Resumen

– Los tratamientos farmacológicos para la enfermedad de Alzheimer apenas tienen una eficacia modesta y transitoria pero pueden producir efectos adversos significativos. Este hecho motiva el estudio de otros tratamientos como los extractos de plantas.
– ¿El Ginkgo biloba (árbol de los cabellos de Venus) es más efectivo que el placebo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer? Para responder a esta pregunta, llevamos a cabo una revisión de las evidencias disponibles de acuerdo con la metodología habitual de Prescrire.
– Durante muchos años se ha utilizado el Ginkgo biloba para el tratamiento de síntomas atribuidos a una “insuficiencia cerebrovascular”, a pesar de la falta de evidencias sobre los factores causales.
– Se han publicado unos treinta ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con varios tipos de demencia, con resultados altamente inconsistentes. Cuando alguno de estos estudios demostró algún efecto sobre la capacidad cognitiva, éste fue débil y no tuvo una duración superior a los 6 meses.
– Se notificaron casos de hemorragia, por lo que es necesario tomar precauciones, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia, como pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios.
– En la práctica, parece que el extracto de Ginkgo biloba tiene poca o ninguna diferencia con placebo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Su uso a corto plazo es aceptable bajo determinadas circunstancias, pero debe tenerse en cuenta el riesgo potencial de hemorragia.

A menudo resulta difícil distinguir entre una demencia en fase inicial de una simple pérdida de memoria. Existen varios trastornos reversibles que pueden confundirse con la demencia, como intoxicación, hematoma subdural, tumores, trastornos metabólicos o endocrinos, infecciones, depresión y deficiencia en vitaminas [1].

La enfermedad de Alzheimer es la forma más frecuente de demencia degenerativa. El comienzo es gradual, mientras que en el caso de la demencia de origen vascular el inicio suele producirse en una forma más abrupta como consecuencia de lesiones cerebrales isquémicas o hemorrágicas [1]. Aún no existe una cura para estas formas de demencia.

En la enfermedad de Alzheimer, la efectividad de los inhibidores de la colinesterasa y del fármaco memantina es limitada y su duración se reduce a unos pocos meses en aproximadamente el 10% de los pacientes, pero los efectos secundarios son frecuentes y, en ocasiones, graves [2-5].

Esta falta de tratamientos satisfactorios abre la puerta a otras opciones terapéuticas. Por ejemplo, el extracto de la hoja del Ginkgo biloba, que se ha comercializado durante décadas para el tratamiento de un trastorno impreciso conocido como “insuficiencia cardiovascular”, y también se promociona para el tratamiento sintomático de los déficit cognitivos crónicos en personas de edad avanzada (ver el resumen).

¿El Ginkgo biloba tiene más beneficios que el placebo para estos pacientes? ¿Cuáles son sus efectos adversos? ¿Y cuál es su papel en relación a los tratamientos sintomáticos disponibles?

Para responder a estas preguntas, llevamos a cabo una revisión de la evidencia de acuerdo con nuestra metodología habitual.

Ginkgo biloba y la “insuficiencia cerebrovascular”: Una evidencia débil

Desde la década de los 70, docenas de estudios y ensayos clínicos han intentado demostrar que el Ginkgo biloba alivia los síntomas de la “insuficiencia cardiovascular” [6]. Este trastorno de definición imprecisa aglutina síntomas como dificultad de concentración, mala memoria, confusión, falta de atención y mareos, los cuales se atribuyen a una deficiencia circulatoria cerebral sin evidencias sólidas.

En 1992, se publicó una revisión de la literatura que indicó que sólo 8 de los 40 ensayos disponibles siguieron una metodología aceptable, y que sólo un ensayo incluyó pacientes con déficit cognitivo documentado [7].

Una revisión sistemática realizada por el grupo Cochrane Collaboration, actualizada en el año 2007, identificó 35 ensayos clínicos aleatorios, a doble ciego, controlados con placebo, de un extracto estandarizado de Ginkgo biloba en pacientes con demencia o con trastornos cognitivos relacionados con la edad [8]. La mayoría de estos ensayos clínicos tenían un tamaño muestral pequeño y no hicieron distinción entre las distintas causas de demencia y de deterioro cognitivo. Los autores de esta revisión no examinaron la posibilidad de sesgo de publicación.

Los resultados para la mayoría de las variables de resultados estudiadas fueron altamente inconsistentes, por lo que el metanálisis sólo llegó a conclusiones débiles. En términos de rendimiento cognitivo, después de 24 semanas de tratamiento, los resultados fueron bastante similares: el meta-análisis sugirió una mejora ligera pero estadísticamente significativa del rendimiento cognitivo con Ginkgo biloba, generalmente a una dosis inferior a 200 mg/día de extracto estandarizado [8].

Ginkgo y la demencia: Datos conflictivos

Una revisión sistemática publicada en el año 2000 por la Oficina de Coordinación de Evaluación Tecnológica para la Salud (Coordinating Office for Health Technology Assessment) de Canadá examinó los datos procedentes de tres ensayos clínicos aleatorios, controlados con placebo, sobre el uso de Ginkgo biloba en pacientes con un deterioro cognitivo pronunciado o una probable demencia [a] [9]. Uno de estos ensayos sólo incluyó pacientes con enfermedad de Alzheimer probable. Los autores de esta revisión no consideraron la posibilidad de sesgo de publicación.

La duración del tratamiento en estos tres ensayos osciló entre 12 y 52 semanas con una dosis diaria de 120 ó 240 mg de extracto estandarizado [10-12]. Los resultados de eficacia fueron diferentes en los tres ensayos [b]. Según los autores de esta revisión, el Ginkgo biloba tenía un impacto leve, si lo tuviere, sobre la mejoría clínica global pero tenía un efecto modesto sobre el rendimiento cognitivo (inferior al de los inhibidores de la colinesterasa) en pacientes con enfermedad de Alzheimer probable [9].

Un ensayo clínico posterior, controlado con placebo, evaluó el extracto del Ginkgo biloba (120 ó 240 mg/día) en 513 pacientes con enfermedad de Alzheimer probable (puntuación MMSE de 10 a 24) [13]. Después de 26 semanas de tratamiento no había una diferencia estadísticamente significativa en la capacidad cognitiva entre los grupos, según las escalas ADAS-Cog [13].

Ginkgo comparado con inhibidores de la colinesterasa: sin evidencias sólidas. Nuestra búsqueda de la literatura sólo identificó un ensayo clínico controlado con placebo sobre el extracto del Ginkgo biloba (160 mg/día) en comparación con donepezil (5 mg/día), un inhibidor de la colinesterasa, durante 24 semanas en 76 pacientes con demencia leve a moderada [14]. No se mostraron diferencias en la eficacia de ambos tratamientos sobre la cognición, pero el pequeño tamaño muestral del ensayo, el uso de una dosis baja de donepezil y la alta tasa de abandonos (16-23%) indican que no se puede descartar una diferencia entre los grupos de tratamiento.

También debe tenerse en cuenta el riesgo de hemorragia

En el meta-análisis y en los ensayos clínicos recientes no había una diferencia estadísticamente significativa entre el Ginkgo biloba y el placebo en términos de efectos adversos. No obstante, se notificaron varios casos de hemorragia (cerebral, ocular o postoperatoria). En al menos un tercio de estos casos, el Ginkgo biloba se tomó de forma concomitante con un anticoagulante o con un fármaco que inhiba la agregación de las plaquetas (como la aspirina, el ibuprofeno).

En la práctica, poca o ninguna diferencia con placebo

La inconsistencia en los resultados de los ensayos clínicos publicados arroja una serie de dudas. Si el extracto del Ginkgo biloba es más efectivo que el placebo y tiene un efecto transitorio sobre el retraso del deterioro cognitivo, entonces su acción es muy modesta.

Junto con el apoyo psicosocial y otras medidas no farmacológicas, la terapia farmacológica a corto plazo a veces es aceptable. Y, dado el balance riesgo-beneficio desfavorable de los inhibidores de la colinesterasa, el extracto estandarizado del Ginkgo biloba puede ser una alternativa más segura, al menos para pacientes sin factores de riesgo hemorrágico como tratamiento con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, fallo renal o cirugía.

Notas:
1. En estos ensayos la desorientación cognitiva se midió mediante tests estandarizados como el SKT (Syndrom Kurtz Test), que consta de una serie de pruebas psicométricas, y el MMSE (Mini Mental State Examination). La probabilidad de demencia se basó en las clasificaciones de enfermedades más importantes: Internacional Classification of Disease, 10ª revisión; DSM (la clasificación de trastornos mentales de la American Psychiatric Association); o los criterios del National Institute of Neurogical and Communicative Disorders and Stroke y de la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association.
2. Las medidas de resultados fueron cambios en las puntuaciones que se emplearon para cuantificar las funciones cognitivas, según escalas como ADAS-COG (Alzheimer’s Disease Assesment Scale), la impresión global clínica del médico (CGIC, Clinical Global Impresión of Changes) y el comportamiento social del paciente (GERRI, Geriatric Assessment by Relative’s Rating Instrument) o el comportamiento y las actividades del paciente (NAB, Nuremberg Geriatric Observation Scale). Una descripción sencilla de algunas de estas escalas se encuentra disponible en la referencia 16.

Resumen

– El tratamiento de primera línea para pacientes con epilepsia parcial es la monoterapia con carbamazepina. Las opciones de tratamiento de segunda línea incluyen la monoterapia con ácido valproico, gabapentina, lamotrigina u oxocarbazepina. También hay otros fármacos antiepiléticos que pueden utilizarse en la terapia combinada de la epilepsia parcial refractaria.
– Zonisamida es un derivado de sulfonamida que inhibe la anhidrasa carbónica; es semejante al topiramato, un fármaco que ya ha sido aprobado para esta misma indicación en la Unión Europea.
– El ensayo clínico principal, un estudio a doble ciego de 36 semanas, comparó la adición de zonisamida o placebo al tratamiento en curso en 351 pacientes con epilepsia parcial refractaria. La tasa de respuesta (la proporción de pacientes con al menos una reducción del 50% en la frecuencia de las crisis comiciales) fue significativamente más alta con zonisamida más el tratamiento previo que con el placebo más el tratamiento previo (46,6% frente a 17,6%). Una comparación indirecta sugiere que no es mejor que el tratamiento con un fármaco antiepiléptico de segunda línea.
– Los resultados de otros tres ensayos clínicos controlados con placebo de combinaciones de fármacos de tercera línea en un total de 499 pacientes tratados durante 12 semanas fueron similares.
– Los efectos adversos principales observados con zonisamida son semejantes a los de topiramato: trastornos neuropsicológicos y trastornos por la inhibición de la anhidrasa carbónica (cálculos renales, reducción de la transpiración e hipertermia). También presenta otros efectos adversos, incluyendo un riesgo de erupción cutánea grave.
– El perfil de interacciones es complejo. Existe un riesgo de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica.
– En Francia, el tratamiento con zonisamida tiene un coste aproximado casi 20 veces superior que el tratamiento con carbamazepina o ácido valproico.
– Zonisamida no posee ventajas terapéuticas sobre otros fármacos antiepilépticos disponibles para la terapia combinada de la epilepsia parcial.

El tratamiento de preferencia para pacientes con epilepsia parcial es la monoterapia con carbamazepina. Cuando este tratamiento es ineficaz o se tolera mal, las opciones de tratamiento de segunda línea incluyen la monoterapia con ácido valproico, fenitoína, gabapentina, lamotrigina, topiramato u oxcarbazepina. El tratamiento de tercera línea consiste en una combinación de dos de estos fármacos antiepilépticos más, si es necesario, tiagabina o levetiracepam.

Zonisamida (Zonegan, Eisai) es un derivado de sulfonamida que inhibe la anhidrasa carbónica [1,2]. Su historia industrial es larga, compleja e instructiva.

Su aprobación se solicitó por primera vez en Estados Unidos en el año 1982; zonisamida pareció efectiva en la epilepsia refractaria, pero cuando se notificaron casos de cálculos renales en el 2,5% de los pacientes, se retiró la solicitud de permiso de comercialización en Estados Unidos [3]. Su desarrollo continuó en Japón, donde se concedió su aprobación en 1989 [3]. A finales de la década de los 90, el fabricante presentó una nueva solicitud de comercialización en EE.UU., junto con una solicitud inicial en Europa, que se basó en 3 ensayos clínicos controlados con placebo [2-4]. El fármaco se aprobó en el año 2000 en EE.UU. para el tratamiento de la epilepsia parcial refractaria. La aprobación se rechazó inicialmente en Europa porque la Agencia Europea consideró que las medidas de resultados empleadas en los 3 ensayos no se correspondían con las que la Agencia recomendaba para los ensayos clínicos con antiepilépticos [5]. La autorización de comercialización en Europa se concedió finalmente en 2005 tras la realización de un cuarto ensayo controlado con placebo, para utilizarlo como terapia combinada en “adultos con epilepsia parcial, con o sin generalización secundaria.”

A comienzos de 2007, ¿hay evidencias de que el balance riesgo-beneficio de zonisamida sea algo mejor que el de otros fármacos antiepilépticos disponibles?

Sin ventajas de eficacia demostradas

La evaluación clínica de zonisamida proviene principalmente los 4 ensayos clínicos controlados con placebo mencionados anteriormente [2-4]. Estos ensayos incluyeron pacientes con epilepsia parcial que recibieron tratamiento con zonidamida además del tratamiento en curso que no estaba dando los resultados esperados. No se han realizado ensayos que comparen la monoterapia de primera línea ni ensayos comparativos frente a otras combinaciones antiepilépticas.

Un ensayo de 36 semanas. Este ensayo controlado con placebo, de asignación aleatoria, a doble ciego, incluyó 351 pacientes con edades comprendidas entre los 12 y 77 años que padecían epilepsia parcial, con o sin generalización secundaria, y que experimentaban crisis comiciales a pesar del tratamiento con uno, dos o tres fármacos antiepilépticos [2,6].

Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a uno de los cuatro grupos de tratamiento posibles para la recepción de zonisamida 100 mg/día, zonisamida 300 mg/día, zonisamida 500 mg/día o placebo, además del tratamiento en curso que recibían. La dosis se ajustó de forma gradual durante 18 meses y posteriormente permaneció estable hasta la finalización del ensayo, para una total de 36 semanas de tratamiento.

El número de crisis comiciales mensuales en el momento de la inscripción osciló entre 0 y 459 para las crisis parciales simples, 0 y 153 para las crisis parciales complejas y 0 y 81 para las crisis con generalización secundaria [6]. En el análisis de los grupos por intención de tratar, la reducción del número medio de crisis comiciales a las 4 semanas fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento de 300 mg de zonisamida más tratamiento previo (38,5%) y en el grupo de 500 mg de zonisamida más tratamiento previo (46,1%) que en el grupo de placebo más tratamiento previo (17,4%) [6].

El porcentaje de pacientes con al menos una reducción del 50% en la frecuencia de crisis comiciales (pacientes con respuesta) fue significativamente mayor con zonisamida más tratamiento previo que con placebo más tratamiento previo, pero sólo en el grupo que recibió tratamiento con zonisamida 500 mg/día (46,6% frente a 17,6%).

No se han realizado comparaciones directas con otros fármacos antiepilépticos. Sin embargo, con el antiepiléptico pregabalina (examinado anteriormente por Prescrire) la tasa de respuesta fue de aproximadamente el 50% con 600 mg de pregabalina más tratamiento previo frente a menos del 10% con placebo más tratamiento previo [7]. No parece que zonisamida sea más efectiva que otros fármacos antiepilépticos que se comercializan en la actualidad.

Se han realizado varios análisis de subgrupos post hoc. Estos análisis sugirieron que zonisamida 500 mg/día, junto con el tratamiento en curso, también resultaría efectiva para las formas complejas de epilepsia parcial. Sin embargo, no se estratificó la población de estudio en el momento de iniciarse este estudio comparativo y los análisis post hoc de este tipo sólo pueden utilizarse para generar hipótesis que deben comprobarse en ensayos diseñados de forma específica.

Un metanálisis de tres ensayos. Tres ensayos clínicos controlados con placebo evaluaron la adición de zonisamida al tratamiento en curso. Los resultados se incluyeron en la solicitud inicial de comercialización en Europa y constituyeron la base del metanálisis que realizó el grupo Cochrane Collaboration. Los tres ensayos incluyeron 203, 152 y 144 pacientes, respectivamente, los cuales recibieron tratamiento durante un total de 12 semanas [9-11]. Según el análisis de los resultados más favorables, la tasa de respuesta fue significativamente mayor con zonisamida más tratamiento previo que con placebo más tratamiento previo (45,7% frente a 16,1%). En general, la dosis de zonisamida se situó entre 200 y 600 mg/día, pero estos ensayos no mostraron una relación dosis-efecto.

Cálculos renales, hipertermia y reacciones de hipersensibilidad

Zonisamida pertenece al grupo de las sulfonamidas y, por lo tanto, está contraindicada en pacientes alérgicos a la sulfonamida [1].

También es un inhibidor de la anhidrasa carbónica, como acetazolamida, lo que supone un riesgo potencial de trastornos electrolíticos, hipertermia, trastornos renales (especialmente cálculos renales) y reacciones de hipersensibilidad [12].

Además, la mayoría de los fármacos antiepilépticos se asocian con trastornos neuropsicológicos.

Durante los ensayos clínicos, 1.207 pacientes de al menos 12 años recibieron tratamiento con zonisamida además del tratamiento en curso [2]. En los ensayos controlados con placebo, el 19,9% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con zonisamida debido a los eventos adversos frente el 11,1% de los pacientes que tomaron placebo.

Trastornos neuropsicológicos. En el ensayo clínico de 36 semanas, el número de pacientes que experimentaron eventos adversos neuropsicológicos fue superior con el tratamiento con zonisamida más tratamiento previo que con placebo más tratamiento previo [6]. Entre estos eventos se incluyeron mareos (11,9% con zonisamida 500 mg/día frente a 2,5% con placebo) y somnolencia (14,4% frente a 2,5%). Estos eventos adversos también se observaron en los tres ensayos controlados con placebo de 12 semanas [13].

Otros eventos adversos observados en estos ensayos incluyeron ataxia (16,7% frente a 5,7%), irritabilidad (11,5% frente a 5,2%), disartria (7,8% frente a 2,2%), depresión (7,4% frente a 3,0%), pérdida de memoria (7,1% frente a 2,2%), confusión (5,6% frente a 1,3%), y parestesias (4,8% frente a 1,3%).

Cálculos renales. Se diagnosticaron cálculos renales en 59 de los 1.207 pacientes tratados (6%) y 12 pacientes experimentaron manifestaciones clínicas (expulsión de los cálculos o síntomas). El tiempo medio de inicio de estos síntomas fue de 22 meses tras el comienzo del tratamiento [2]. En estos tres ensayos de 12 semanas, 20 de los 501 pacientes desarrollaron cálculos renales [13]. El riesgo de cálculos renales pareció ser 5 a 9 veces más alto con zonisamida que en la población general [1].

Hipertermia y reducción de la transpiración. Durante el monitoreo clínico se notificó una reducción de la transpiración en tres pacientes y un paciente padeció insolación [2]. La tasa de informes espontáneos de hipertermia durante los 11 primeros años de comercialización en Japón se estimó en un caso por cada 10.000 pacientes/año, y la tasa durante el primer año de comercialización en Estados Unidos fue de 12 casos por cada 10.000 pacientes/año. Es probable que estas tasas sean superiores debido a un número de notificaciones inferior al real [14].

Parece que la incidencia de hipertermia y de reducción de la transpiración es mayor en niños, con un caso por cada 285 pacientes/año en los ensayos clínicos japoneses [14].

Erupciones cutáneas y reacciones de hipersensibilidad. Treinta de los 1.207 pacientes que recibieron tratamiento con zonisamida desarrollaron reacciones de hipersensibilidad (principalmente urticaria) y 101 pacientes desarrollaron erupciones cutáneas de gravedad variable, incluyendo casos del síndrome Stevens Johnson [2].

Interacciones complejas. La isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450 metaboliza parcialmente zonisamida. Su efecto inhibidor sobre este citocromo aparenta ser débil y no parece que tenga ninguna repercusión clínica en las dosis terapéuticas.

Los inductores enzimáticos, como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, aceleran el metabolismo de zonisamida, por lo que resulta necesario hacer un ajuste de la dosis, mientras que aparentemente los inhibidores enzimáticos tienen poco efecto.

En un estudio compuesto por 37 mujeres, zonisamida no afectó a la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados [15].

De acuerdo con el resumen de las características del producto, no hay datos suficientes que descarten la posibilidad de interacciones farmacodinámicas con inhibidores de la anhidrasa carbónica como topiramato [16].

La combinación de zonisamida con otros fármacos que pueden inducir la aparición de litiasis incrementa el riesgo de cálculos renales [16].

No representa un progreso claro

En pacientes con epilepsia parcial, el ensayo principal controlado con placebo mostró que la adición de este fármaco al tratamiento en curso reducía la frecuencia de crisis comiciales en un 50% en aproximadamente la mitad de los pacientes. Una comparación indirecta (poco fiable pero justificada dada la ausencia de ensayos comparativos) sugiere que zonisamida no es más efectivo que otros fármacos antiepilépticos empleados para el tratamiento de la epilepsia parcial refractaria.

El perfil de efectos adversos de zonisamida es similar al perfil típico de otros fármacos antiepilépticos: predominan los trastornos neuropsicológicos y existe un riesgo adicional de trastornos relacionados con la inhibición de la anhidrasa carbónica (reducción de la transpiración, insolación), así como un riesgo de reacciones de hipersensibilidad relacionado con la estructura química de los fármacos de la familia de las sulfonamidas.

En resumen, en la actualidad existen suficientes fármacos antiepilépticos disponibles para el tratamiento de la epilepsia parcial refractaria; zonisamida no posee ventajas terapéuticas probadas y no debería emplearse.