Asociación de metformina, elevada homocisteína y niveles de acido metilmalónico con exacerbación de la neuropatía diabética. (Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy)
Wile DJ, Toth C.
Diabetes Care, 2010; 33 (1): 156-61
Resumido por Sietes (ICF), 28 de febrero de 2010
http://www.icf.uab.es/WebsietesDB/distrib.asp

Objetivo
La gravedad de la neuropatía periférica de la diabetes muestra amplia variabilidad interindividual. La exposición prolongada a metformina da lugar a malabsorción de la vitamina B12 (cobalamina, Cbl) y a niveles elevados de homocisteína (Hci) y ácido metilmalónico (AMM) (estos dos últimos se consideran marcadores de déficit en vitamina B12), los cuales pueden tener efectos lesivos sobre los nervios periféricos.

El objetivo de este estudio fue clarificar la relación existente entre exposición prolongada a metformina y niveles de Cbl, Hci y AMM y la gravedad de la neuropatía periférica en pacientes con diabetes. Se planteó la hipótesis que la exposición a metformina se asocia a niveles bajos de Cbl, niveles elevados de Hci y AMM y neuropatía periférica más avanzada.

Diseño del estudio del estudio y métodos
Se realizó un estudio prospectivo de casos y controles de pacientes con diabetes de tipo 2 y neuropatía periférica sintomática concurrente, en el que se comparó a los que recibieron más de 6 meses de tratamiento con metformina (n=59) con los no expuestos a metformina (n = 63). Las variables comparadas fueron clínicas (Toronto Clinical Scoring System and Neuropathy Impairment Score), de laboratorio (Cbl, Hci en ayunas y AMM en ayunas) y electrofisiológicas (estudios de conducción nerviosa).

Resultados
Los pacientes tratados con metformina presentaron niveles más bajos de Cbl y niveles más elevados de Hci y AMM. Las evaluaciones clínicas y electrofisiológicas identificaron neuropatía periférica más avanzada en los expuestos a metformina. La dosis acumulada de metformina mostró fuerte correlación con las diferencias clínicas y paraclínicas citadas. En los análisis multivariados en los que se controló según edad, duración de la diabetes y nivel de hemoglobina glicosilada, se observó que el tratamiento con metformina se asociaba de manera independiente con síntomas de neuropatía más intensos.

Conclusiones
Los autores concluyen que en pacientes con diabetes de tipo 2 la exposición a metformina puede ser una causa iatrogénica de exacerbación de neuropatía periférica. Con el fin de identificar y corregir posibles causas secundarias de empeoramiento de la neuropatía, cuando se inicia tratamiento con metformina y durante su prosecución, se deberían considerar el cribaje periódico del déficit en Cbl y la posibilidad de iniciar tratamiento general con Cbl.

[A falta de acceso al texto completo de este artículo, es evidente que los resultados y conclusiones, incluso a pesar de ser ya conocido el efecto de la metformina sobre la cianocobalamina, son relevantes para la práctica clínica. Desafortunadamente en el resumen no se ofrecen resultados cuantitativos que permitan conocer la magnitud del problema.

También sorprende que en el resumen se califique de estudio de casos y controles a la comparación de una cohorte de tratados con una cohorte de no tratados. De hecho, no se trata de un estudio de casos y controles ni tampoco de un estudio de cohortes, sino de un estudio transversal en el que se compararon dos cohortes, definidas según la exposición a metformina. La calificación de “prospectivo” no añade claridad.

Sin acceso a una descripción detallada de los métodos aplicados en este estudio, es difícil hacerse una idea del grado de confusión entre la variable de exposición (tiempo y dosis acumulada de metformina) y la duración y el tiempo de evolución de la diabetes, que son importantes determinantes del deterioro de la neuropatía periférica. En un estudio observacional es imposible garantizar que los resultados no estén confundidos por esta asociación. Sin embargo, la plausibilidad biológica de lo descrito y los resultados relativos a los niveles plasmáticos de Cbl, Hci y AMM refuerzan la posibilidad de relación causal entre exposición a metformina y riesgo de neuropatía periférica. Interesante la propuesta de posible tratamiento preventivo con cianocobalamina.]

Por otra parte, un comentarista de Journal Watch opina que en un ensayo clínico controlado con placebo, la metformina dio lugar a una disminución de los niveles séricos de vitamina B12 (J Intern Med 2003; 254:455). Ahora es necesario realizar un ensayo clínico para determinar si los suplementos de vitamina B12 son beneficiosos en pacientes diabéticos que reciben tratamiento con metformina.