ENSAYOS CLÍNICOS

Gestión de los ensayos clínicos y metodología

Tome dos de estos. Los productores de medicamentos se están asociando para estudiar la eficacia de medicamentos combinados en fases más tempranas del desarrollo de medicamentos (Take two of these. Drugmakers are teaming up to test the disease-fighting power of combination therapies earlier in the development cycle than ever before)
Bob Grant
The Scientist, 27 de mayo de 2011
Traducido por Salud y Fármacos

Vivir con VIH o tuberculosis significa tomar muchos medicamentos diariamente.  En el caso del VIH, se trata de un coctel de antirretrovirales que tienen como objetivo alterar la multiplicación viral o su entrada en las células huésped.  En el caso de la tuberculosis, hay muchos antibióticos que atacan a las bacterias para eliminar incluso a las más resistentes. Las quimioterapias para el cáncer se administran por etapas, los diferentes productos atacan diversas facetas del crecimiento tumoral.

Históricamente, en la práctica clínica se han combinado medicamentos que habían sido aprobados para ser utilizados individualmente. Los pacientes de tuberculosis, por ejemplo, han recibido una serie de antibióticos durante más de 50 años, y se han ido sustituyendo y añadiendo medicamentos aprobados a medida que las bacterias han mutado y desarrollado resistencia a los más antiguos.

Recientemente y cada vez más, las compañías farmacéuticas utilizan el conocimiento científico sobre los procesos bioquímicos de la enfermedad para explorar combinaciones de terapia antes de que se comercialicen los medicamentos. Antes de sacar nuevos tratamientos que combinen dos o más medicamentos aprobados, las compañías farmacéuticas están combinando productos y validando la eficacia y seguridad del producto combinado en animales y estudios in vitro antes de realizar ensayos clínicos.

Daniel Von Hoff, jefe médico de Translational Genomics Research Institute en Phoenix, Arizona, dice que en terapias como las del cáncer “tiene más sentido trabajar con combinaciones”.  La razón por la que en ontología se está utilizando cada vez más tratamientos combinados es porque al inhibir uno de los mecanismos de crecimiento del tumor, con frecuencia se estimula el desarrollo de otros mecanismos de crecimiento, y el tumor se torna resistente al medicamento.  Von Hoff dice “Estamos investigando más inteligentemente los mecanismos de crecimiento y también buscamos más inteligentemente caminos para interrumpir esos mecanismos”.

“El futuro de la terapia oncológica es la combinación de productos que bloqueen varios mecanismos de multiplicación celular” dice Johanna Bendell, una oncóloga y directora asociada del departamento de desarrollo de medicamentos en el Sarah Cannon Research Institute de Nashville. Bendell es investigadora principal en uno de los tres sitios en que se inscriben pacientes para un estudio de Fase Ib en el que se utilizará una terapia combinada que utiliza dos compuestos de Genetech – un inhibidor de PI3K y un inhibidor de MEK; ambos inhibidores tienen como objetivo las proteinquinasas involucradas en la proliferación, sobrevivencia y desarrollo del cáncer. La combinación redujo los tumores en dos pacientes con melanoma, un paciente con cáncer de próstata, y dos pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas y aparentó que paraba el crecimiento en otros tres pacientes – todo sin serios efectos secundarios. “Podemos administrar estos sustancias juntas, y estamos viendo señales de actividad anticancerígena,” Bendell dijo en una reunión nacional contra el cáncer que se realizó en abril, y en la presentó los resultados preliminares del estudio.

Esto ha llevado a que varias compañías farmacéuticas rivales se unan para realizar investigación clínica combinando medicamentos experimentales desarrollados por diversos competidores. Merck &Co y AstraZeneca empezaron en 2009 cuando decidieron colaborar y compartir los costos de los ensayos clínicos para probar la capacidad de una combinación de dos productos no aprobados para combatir los tumores sólidos. El año pasado, se habló de otras dos iniciativas para investigar el efecto de una combinación de productos no aprobados: GloxoSmithKline se asoció con Novartis para probar un inhibidor MEK con un anticancerígeno de Novartis aprobado para el cáncer de riñón y otro anticancerígeno para diversas formas de cáncer. En diciembre, Merck KGaA y Sanofi-Aventis anunciaron que estudiarían una combinación de anticancerígenos en un ensayo clínico de Fase 1.

Van Hoff dijo, “Algunos de estos acuerdos han tardado más de un año en establecerse, pero lo han conseguido”.

Colaborando contra la tuberculosis

La oncología no es el único campo en el que se está empezando a experimentar con la combinación de terapias en fases tempranas de desarrollo. Se está buscando nuevas terapias contra la tuberculosis, que hasta ahora han consistido en la administración de antibióticos comercializados, y se está empezando a probar combinaciones de terapias combinadas con la esperanza de producir mejores terapias antituberculosas en forma rápida. “Si queremos conseguir terapias nuevas que van a cambiar la forma de manejar la tuberculosis, hemos de empezar a pensar en términos de combinaciones de varios medicamentos” dice Ann Ginsberg, jefe médico de la Alianza Global para el Desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis.

En año pasado, la Alianza Global anunció una iniciativa, con financiamiento de la Fundación de Bill y Melinda Gates, la FDA, Critical Path Institute y casi una docena de compañías farmacéuticas, para realizar un ensayo clínico de un tratamiento mejorado contra la tuberculosis: un antibiótico nuevo con dos antibióticos aprobados que se utilizan para tratar la tuberculosis, moxifloxacina y pirazinamida. “Hasta ahora, los tratamientos nuevos consistían en sustituir uno de los medicamentos incluidos en el tratamiento estándar por otro medicamento nuevo comercializado” dijo Ginsberg. Como para cada sustitución se requieren ensayos clínicos, el proceso era caro y requería muchos recursos, añadió. “Si realmente se quiere establecer una nueva pauta de tratamiento se requiere mucho tiempo”.

La iniciativa de TB Alliance con el anuncio de que varias de las grandes compañías farmacéuticas colaborarían en las fases tempranas de los ensayos clínicos de terapias combinadas en oncología hizo que la FDA reaccionase a fines del año pasado.  Como nunca había aprobado la combinación de dos medicamentos experimentales simultáneamente, en diciembre la FDA emitió guías para los productores de medicamentos que quisieran desarrollar combinaciones de dos o más productos no comercializados. “Esto representa un cambio de la estrategia de desarrollo de medicamentos y de las terapias medicamentosas en general porque nos encaminamos hacia terapias con objetivos concretos” dijo Janet Woodcock , directora del centro de Evaluación e Investigación de  Medicamentos de la FDA, “Pensamos que teníamos que dejar claro que era posible”.

El documento describía varías normas básicas para el desarrollo de las terapias combinadas. Primero, la terapia tiene que ser para enfermedades o situaciones graves. Segundo, la justificación biológica y preclínica para combinar las terapias debe ser fuerte – por ejemplo, evidencia de estudios en animales o in vitro que demuestren que los dos productos atacan dos eslabones del mismo proceso metabólico o inhiben el mismo objetivo en dos lugares diferentes. Y tercero, los productores deben demostrar que tienen razones por las que si los componentes se utilizaran independientemente no serían aprobados ni superarían el ensayo clínico, por ejemplo por el potencial de los pacientes para desarrollar resistencia a cualquiera de los componentes utilizados separadamente.

Woodstock añade que la agencia ha recibido retroalimentación positiva de la comunidad que se dedica al desarrollo de medicamentos, y también muchas solicitudes de clarificación y ampliación de la guía. Dice que la FDA está trabajando en el borrador de una guía final, y que algunos asuntos, como el potencial para la prescripción fuera de etiqueta de cada uno de los componentes de las combinaciones aprobadas tendrá que discutirse en el futuro.

Los inconvenientes

El conocimiento del genoma ha dirigido el campo hacia las terapias combinadas. Los beneficios farmacológicos podrían identificarse más eficientemente si por ejemplo se pudiera hacer un screening de los pacientes antes de iniciar un tratamiento contra el cáncer para identificar mutaciones específicas y asignarlos a la pauta de tratamiento con inhibidores específicos con mayor posibilidad de devengar resultados. “Es mucho más frecuente tener información sobre la secuencia de los pacientes” dice Lori Friedman, directora de oncología translacional de Genentech. Los primeros ensayos con medicamentos que actúan sobre PI3K y MEK se beneficiaron de la capacidad para identificar los tumores de pacientes con mutaciones en gen KRAS, que en los ensayos preclínicos de modelos de cáncer de pulmón habían mostrado ser más susceptibles a la terapia combinada. “Esto realmente nos dice que tipo de preguntas deberíamos hacer en la clínica” dice Firedman.

Los científicos de Genentech están buscando terapias combinadas que utilizan dos compuestos no comercializados – un inhibidor de PI3K y un inhibidor de MEK- para luchar contra el cáncer.

Si bien la investigación cada vez más sofisticada está ocasionando que sea más probable que se seleccione y se tenga como objetivo los eslabones correctos del proceso de la enfermedad, no está muy claro cómo se pueden llevar a cabo los ensayos clínicos para probar la eficacia de las terapias combinadas, añade Friedman. Si bien el trabajo preclínico sugiere que la estrategia correcta es la terapia combinada, al probar los medicamentos simultáneamente es difícil establecer la efectividad de cada uno de los componentes individuales. Como las guías de la FDA establecen que hay que demostrar que la combinación es mejor que cada uno de los componentes, los estudios de Fase 2 pueden requerir varias ramas para probar cada uno de los productos individualmente y en combinación.

Es más, las guías de la FDA son simplemente esto. La FDA no tiene un protocolo establecido para la aprobación de combinaciones de medicamentos, lo que hace que este tipo de inversiones sean riesgosas y posiblemente caras. Esta, según Troy Wilson, presidente y gestor de la compañía de biotecnología Intellikine, es la razón por la que son las grandes compañías las que primero se han lanzado al campo de los productos combinados. Las compañías más grandes pueden tomar más riesgos porque pueden absorber mejor los costos. Sin embargo, gracias a la habilidad de las compañías de biotecnológicos para crear grupos de investigación especializados, también hay oportunidades para las firmas que realizan ensayos clínicos preclínicos y de fases tempranas, añadió Wilson.

A medida que el panorama científico y regulatorio avanza a favor de la innovación y de estudiar terapias combinadas, la misma estructura de los ensayos, y las alianzas que se establecen a su alrededor están cambiando. Woodstock de la FDA dice que espera ver mayor colaboración entre las compañías para sacar nuevos tratamientos y curas efectivas. “Personalmente espero que desarrollemos consorcios independientes que tomen compuestos múltiples y los testen tanto en combinación como individualmente, para que no estemos simplemente hablando de ensayos clínicos individuales para todo”.