ADVIERTEN

Investigaciones

Solicitud de Caja Negra para la Tigecilina
Public Citizen, 26 de octubre de 2011
Traducido por Salud y Fármacos

Margaret A. Hamburg, M.D.
Comisaria
Agencia del Medicamento
Ministerio de Salud y Servicios Sociales
W02200
10903 New Hampshire Avenue
Silver Spring, MD 20993-0002

Janet Woodcock, M.D.
Directora
Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos
Agencia del Medicamento
Ministerio de Sanidad y Asuntos Sociales
W051/Room 6133
10903 New Hampshire Avenue
Silver Spring, MD 20993-0002

División de Gestión de Expedientes
Agencia del Medicamento
Ministerio de Sanidad y Asuntos Sociales
5630 Fishers Lane, Room 1061
Rockville, MD 20852

Estimadas Dras. Hamburg y Woodcock:

Por la presente, Public Citizen, en representación de sus más de 225.000 miembros y seguidores en todo el país, solicita a la FDA, en cumplimiento de la Ley Federal de Alimentos, Fármacos y Cosméticos, Código Federal de Estados Unidos Título 21, Sección 352 y el Código de Reglamentos Federales, Título 21, Parte 10, Sección 30, y Parte 201, Sección 56, que exija de inmediato lo siguiente:

(1) La incorporación de un recuadro negro de advertencia al prospecto de tigeciclina (Tygacil, Pfizer Pharmaceuticals, Inc.; en la actualidad no existe ningún recuadro negro de advertencia en el prospecto del fármaco) que indique que el antibiótico:

(a) supone un aumento del riesgo de muerte en comparación con muchos otros antibióticos cuando se emplea para el tratamiento de una variedad de infecciones graves; y
(b) debería emplearse únicamente como antibiótico de último recurso en el tratamiento de infecciones graves, y solo en combinación con uno o más antibióticos bactericidas.

(2) La distribución de una Guía de Medicación para el paciente aprobada por la FDA que incluya una advertencia sobre el aumento del riesgo de muerte indicado anteriormente, la restricción de su uso, y que se deberá dispensar antes de administrar la primera dosis de un curso de tratamiento con tigeciclina.

(3) La distribución por parte de Pfizer de una carta informativa a los facultativos alertando sobre esta advertencia de efectos adversos y la necesidad de hacer un uso restringido del fármaco.

Ya en los ensayos clínicos que se presentaron junto a la solicitud de registro en el año 2005 y que se incluyeron en la Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA), núm. º 21-821, para tigeciclina se detectaron señales graves de seguridad que sugerían una tasa de mortalidad mayor con tigeciclina que con los antibióticos comparadores. Además, el reciente análisis conjunto realizado por la FDA de los ensayos clínicos aleatorizados que comparan tigeciclina con otros antibióticos aprobados para una variedad de infecciones graves, así como una revisión sistemática y un meta-análisis de reciente publicación, demostraron que, globalmente en los ensayos, el riesgo general de muerte entre aquellos sujetos tratados con tigeciclina fue aproximadamente entre un 20% y 30% superior que entre los sujetos tratados con los antibióticos comparadores [1, 2]. Dada la gravedad de estos hallazgos, la actualización de julio de 2010 realizada por la FDA en las secciones Advertencias y Precauciones y Reacciones adversas del prospecto de tigeciclina resulta insuficiente en términos de contenido e importancia.

Los datos más recientes presentados por la compañía IMS Health revelan que durante un periodo de 3 años, desde septiembre de 2008 hasta agosto de 2011, se han dispensado más de 82.000 recetas al por menor de tigeciclina en Estados Unidos con unas ventas totales que alcanzan aproximadamente los US$480 millones.

I. Declaración de motivos

A. Descripción general del compuesto químico, microbiología y farmacología de tigeciclina. Tigeciclina es una tetraciclina semisintética y el primer miembro de la clase de antibióticos llamados glicilciclinas. Su nombre químico es 9-t-butil-glicil-amido derivado de la minociclina, otra tetraciclina semisintética aprobada por la FDA. Tigeciclina se considera un antibiótico de amplio espectro que actúa mediante la unión a la subunidad ribosómica 30S y la inhibición de la traslación proteica en las bacterias. En general, tigeciclina se considera de acción bacteriostática, al igual que otras tetraciclinas, contra la mayoría de las bacterias sensibles al fármaco, pero actúa como bactericida contra el Streptococcus pneumoniae [3,4]. Dado que la farmacología clínica de tigeciclina muestra que no puede absorberse por vía oral, solo está disponible en una formulación para la infusión intravenosa [5].

B. Aprobación inicial de tigeciclina por la FDA. La FDA aprobó el fármaco tigeciclina el 15 de junio de 2005 para el tratamiento de las siguientes infecciones en pacientes mayores de 18 años [6,7]:

(a) Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos producidas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (solo cepas susceptibles a vancomicina), Staphylococcus aureus (cepas susceptibles y resistentes a meticilina), Streptococcus agalactiae, grupo de Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus), Streptococcus pyogenes, y Bacteroides fragilis.

(b) Infecciones complicadas intra-abdominales producidas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia colí, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (solo cepas susceptibles a vancomicina), Staphylococcus aureus (solo cepas susceptibles a meticilina), grupo de Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, y Peptostreptococcus micros.

En respaldo a estas indicaciones, el patrocinador envió datos procedentes de un total de cuatro ensayos clínicos para la NDA inicial, núm. º 21-821. Para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, se realizaron dos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, de doble ciego, multicéntricos, con un diseño de estudio idéntico en los que se comparaba tigeciclina con la combinación vancomicina y aztreonam durante un periodo de hasta 14 días (estudios 300 y 305). Para las infecciones complicadas intra-abdominales se realizaron dos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, de doble ciego, multicéntricos, con un diseño de estudio idéntico en los que se comparaba tigeciclina con la combinación imipenem más cilastatina (estudios 301 y 306).

Mediante un margen de no inferioridad de -15%, la FDA concluyó que se demostró la no inferioridad de tigeciclina con los antibióticos comparadores para las infecciones complicadas de piel y tejidos blandos en las poblaciones clínicas con intención de tratar modificada y clínicamente evaluables y para las infecciones intra-abdominales en las poblaciones microbiológicas con intención de tratar y microbiológicamente evaluables [8].

Sin embargo, los datos de seguridad revelaron varias tendencias preocupantes. En primer lugar, para los cuatro estudios de registro, las tasas de mortalidad fueron superiores en sujetos tratados con tigeciclina en comparación con los sujetos tratados con los antibióticos comparadores (consulte Cuadro 1) [9,10].

Cuadro 1: Tasas de mortalidad para sujetos inscritos en los ensayos clínicos iniciales de registro de tigeciclina

En segundo lugar, mientras las tasas de eventos adversos graves (EAG) producidos por el tratamiento en los estudios 301 y 306, que abarcaban 26 categorías, en sujetos con infecciones complicadas intra-abdominales eran relativamente similares en general entre los grupos de estudio, en comparación con otros antibióticos, la rama de tigeciclina mostró un aumento de las tasas de eventos adversos relacionados con la infección, incluyendo: infección, neumonía, sepsis, peritonitis y absceso (consulte Cuadro 2). La hipotensión también fue más frecuente en la rama de tigeciclina [11].

Cuadro 2: EAG relacionados con la infección y producidos por el tratamiento en sujetos inscritos en los ensayos clínicos que se incluyeron en la solicitud de comercialización: 301 y 306 combinados

Finalmente, las tasas de náuseas y vómitos fueron marcadamente superiores en los tratados con tigeciclina en comparación con los sujetos tratados con los antibióticos comparadores (consulte Cuadro 3) [12].

Cuadro 3: Tasas de náuseas y vómitos entre los pacientes inscritos en ensayos clínicos iniciales incluidos en la solicitud de registro de tigeciclina

C. Aprobaciones posteriores realizadas por la FDA de NDAs suplementarias de tigeciclina. El 20 de marzo de 2009, la FDA aprobó una NDA suplementaria de tigeciclina para el tratamiento de las siguientes infecciones en pacientes mayores de 18 años [13, 14]: Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad producida por Streptococcus pneumoniae (cepas susceptibles a penicilina), incluyendo casos con bacteriemia concurrente; Haemophilus influenzae (cepas beta-lactamasa negativo); y Legionella pneumophila.

Al mismo tiempo, la FDA aprobó NDA suplementarias para tigeciclina que añadieron nuevos patógenos a las indicaciones aprobadas previamente para tratar infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, e infecciones complicadas intra-abdominales [15].

D. La FDA anuncia un aumento del riesgo de mortalidad asociado con el uso de tigeciclina en comparación con otros antibióticos [16]. El 1 de septiembre de 2010, la FDA emitió una alerta de seguridad a los profesionales sanitarios en la que se les informaba sobre el aumento del riesgo de mortalidad asociado con el uso de tigeciclina intravenosa en comparación con otros fármacos empleados para el tratamiento de diversas infecciones graves. Este aumento del riesgo se determinó mediante el análisis conjunto realizado por la FDA de todos los ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la seguridad y la eficacia de tigeciclina en el tratamiento de varias infecciones graves.

El análisis conjunto de la FDA, para un total de 13 estudios incluyendo los cuatro estudios previos a la aprobación descritos anteriormente, se presenta en la Cuadro 4. En general, cuando se combinan los resultados de todos los ensayos, fallecieron el 4,0% (150/3.788) de los sujetos tratados con tigeciclina y el 3,0% (110/3.646) de los tratados con los antibióticos comparadores. El análisis de la FDA reveló una diferencia del riesgo ajustado de muerte por todas las estadísticamente significativa del 0,6% (intervalo de confianza [IC] del 95% 0,1-1,2) entre los sujetos tratados con tigeciclina y con los antibióticos compradores, basado en un modelo de efectos aleatorios estratificado según el tamaño del ensayo clínico.

Aunque la diferencia de la mortalidad no fue estadísticamente significativa para cada tipo de infección, era numéricamente superior en cada tipo de infección, particularmente en las neumonías nosocomiales asociadas al uso de ventilación mecánica.

Cuadro 4: Datos de tasa de mortalidad para sujetos inscritos en ensayos clínicos aleatorizados controlados de tigeciclina

ICPTB = infección complicada de la piel y tejidos blandos, ICIA = infección complicada intra-abdominal, NAC = neumonía adquirida en la comunidad, NN = neumonía nosocomial, NNAVM = neumonía no asociada a ventilación mecánica, NAVM = neumonía asociada a ventilación mecánica. PR = patógenos resistentes, IPD = infección pie diabético.

* Diferencia de riesgo = la diferencia entre el porcentaje de pacientes que fallecieron en los grupos de tigeciclina y antibióticos comparadores. La FDA calculó el IC 95% para cada tipo de infección mediante el método de aproximación normal sin corrección de continuidad.

+ Subgrupos de población NN.

++ Diferencia estimada del riesgo ajustado general (modelo de efectos aleatorios según el tamaño del ensayo clínico).

En comentarios sobre su análisis, la FDA señaló lo siguiente: “En muchos casos la causa del aumento de fallecimientos en estos ensayos clínicos resulta incierta, pero es probable que la mayoría de los fallecimientos en pacientes con infecciones graves se relacionen con la progresión de la infección”. “Deben considerarse otras alternativas a Tygacil en pacientes con infecciones graves”. “Una posible causa de la diferencia en la mortalidad [vista con tigeciclina] es que en determinadas infecciones graves, el mecanismo bacteriostático de Tygacil puede suponer una cierta desventaja”.

E. Un meta-análisis y una revisión sistemática de reciente publicación confirman los hallazgos de la FDA de una tasa de mortalidad general mayor con tigeciclina [17]. Un meta-análisis y una revisión sistemática de reciente publicación realizados por Yahav et al. reafirma, y amplia, los hallazgos del análisis conjunto que la FDA realizó el 1 de septiembre de 2010. Su revisión sistemática de la literatura publicada incluye 14 publicaciones que describen 15 ensayos clínicos aleatorizados y controlados, la mayoría de los cuales se incluyeron en el análisis conjunto de la FDA. Todos los ensayos incluidos en la revisión fueron patrocinados por la industria, y todos excepto tres se plantearon como ensayos de no inferioridad.

El resultado primario evaluado fue la mortalidad general a los 30 días. Se evaluaron los siguientes resultados secundarios: fallo clínico, tal y como se define en estudios individuales, y fallo microbiológico (por paciente y por cepa); todas las superinfecciones y superinfecciones bacterianas; desarrollo de patógenos resistentes; y eventos adversos.

Los investigadores calcularon el riesgo relativo (RR) y el IC 95% para los estudios individuales. Se evaluó la heterogeneidad en los resultados de los ensayos, y si no había heterogeneidad, se realizó un meta-análisis mediante el modelo de efectos fijos de Mantel-Haenszel.

Se notificó la mortalidad general en 11 de los ensayos publicados revisados por Yahav et al, y su meta-análisis y revisión también incluyeron los datos de mortalidad para tres ensayos adicionales que se presentaron en el análisis conjunto de la FDA. La Cuadro 5 resume el meta-análisis de los datos sobre la mortalidad por tipo de infección y general para todos los 14 estudios combinados con un total de 7.434 sujetos. La mortalidad general fue significativamente superior para los sujetos tratados con tigeciclina en comparación con sujetos tratados con antibióticos comparadores (RR 1,29, IC 95% 1,02-1,64, sin heterogeneidad significativa). El RR fue superior a 1,0 para todos los tipos de infección, pero no es estadísticamente significativo.

Cuadro 5: Datos de riesgo relativo de mortalidad para sujetos inscritos en ensayos clínicos aleatorizados y controlados sobre tigeciclina

ICPEP = infección complicada de la piel y tejidos blandos, ICIA = infección complicada intra-abdominal, IPD = infección pie diabético,

NAC = neumonía adquirida en la comunidad. NN = neumonía nosocomial.

Otros datos claves extraídos del meta-análisis efectuado por Yahav et al. revelaron los siguientes resultados relativos para los sujetos tratados con tigeciclina en comparación con los sujetos tratados con los antibióticos comparadores:

· El fallo clínico fue significativamente mayor en la población con intención de tratar clínicamente modificada (RR 1,16, IC 95% 1,06-1,27; 12 estudios, 6.157 sujetos, sin heterogeneidad significativa).

· El fallo clínico al final del seguimiento fue significativamente mayor en la población clínicamente evaluable (RR 1,13, IC 95% 1,01-1,27; 13 ensayos, 5.554 sujetos, sin heterogeneidad significativa).

· El desarrollo de shock séptico fue significativamente más frecuente (RR 7,01, IC 95% 1,27-38,66; 3 ensayos, 2.576 sujetos, sin heterogeneidad).

· Las tasas de fallo microbiológico fueron mayores, aunque la diferencia no fue estadísticamente no significativas (RR 1,13, IC 95% 0,99-1,30; 12 ensayos, 3.313 sujetos, sin heterogeneidad significativa).

· La aparición de nuevas infecciones tras el tratamiento (incluyendo cualquier infección notificada durante el periodo de seguimiento) fue significativamente más frecuente (RR 1,41, IC 95% 1,19-1,66, sin heterogeneidad significativa).

· Las superinfecciones bacterianas fueron significativamente más frecuentes (RR 2,61, IC 95% 1,22-5,59, seis ensayos, sin heterogeneidad).

· Los eventos adversos notificados fueron significativamente más frecuentes (RR 1,11, IC 95% 1,08-1,14; 14 ensayos, 7.053 sujetos, sin heterogeneidad significativa).

· La tasa de eventos adversos que requirieron la retirada del fármaco fue significativamente mayor (RR 1,31, IC 95% 1,09-1,58; 14 ensayos, 7.053 sujetos, sin heterogeneidad significativa).

· La tasa de eventos adversos graves fue mayor pero estadísticamente no significativa (RR 1,11, IC 95% 0,99-1,24; 13 ensayos, 6.480 sujetos, sin heterogeneidad significativa).

En la discusión de los resultados, los investigadores señalaron la consistencia de los datos de mortalidad con aquellos proporcionados en el análisis conjunto de la FDA. También destacaron que estos resultados pueden deberse a la peor eficacia clínica antibacteriana, más que los eventos adversos mortales. Los autores ofrecen varias explicaciones para los resultados observados con tigeciclina, claramente inferiores, entre otras:

· Tigeciclina se comporta generalmente como un antibiótico bacteriostático.

· Tigeciclina presenta un gran volumen de distribución con bajos niveles séricos, lo que hace que sea menos efectivo contra infecciones del torrente sanguíneo.

· Se observan bajas concentraciones del fármaco en el fluido del revestimiento epitelial pulmonar.

· Algunas bacterias gram-negativo son intrínsecamente resistentes a tigeciclina (por ejemplo, especies de P. aeruginosa y Proteus), lo cual puede predisponer al desarrollo de superinfecciones.

Yahav et al. concluyeron lo siguiente: A la luz del aumento de la mortalidad, probablemente explicado por una menor eficacia clínica y microbiológica combinado con mayores tasas de superinfecciones, los facultativos deberían evitar la monoterapia con tigeciclina en el tratamiento de infecciones graves y reservarla como un fármaco de último recurso.

Estamos de acuerdo con su evaluación.

F. Otros meta-análisis de reciente publicación. Otros dos meta-análisis de reciente publicación no mostraron que los sujetos tratados con tigeciclina presentaran un aumento significativo de la mortalidad en comparación con los sujetos tratados con los antibióticos comparadores [1,19]. Sin embargo, ambos meta-análisis emplearon datos incompletos. Uno de ellos mostró resultados de solo 8 estudios publicados [18] y el segundo no incluyó datos completos de la mortalidad para dos estudios no publicados [19]

G. El prospecto vigente de la tigeciclina aprobado por la FDA. El 16 de julio de 2010, cinco años después de la aprobación inicial de la FDA de tigeciclina, en respuesta a los resultados de su análisis conjunto de los datos de mortalidad, la FDA requirió los siguientes cambios en el prospecto de tigeciclina:

(1) El siguiente párrafo se añadió a la sección Advertencias y Precauciones [20]:

5.1 Mortalidad por todas las causas

Se ha observado un incremento de la mortalidad por todas las causas en los ensayos clínicos de fase 3 y 4 en los pacientes tratados con TYGACIL en comparación con el tratamiento comparador. En los 13 ensayos de fase 3 y 4 que incluyeron un comparador, murieron el 4,0% (150/3.788) de los pacientes tratados con TYGACIL y del 3,0% de los pacientes tratados con fármacos comparadores. En un análisis conjunto de estos ensayos, basado en un modelo de efectos aleatorios ponderado por ensayo clínico, la diferencia del riesgo ajustado de la mortalidad por todas las causas fue del 0,6% (IC 95% 0,1-1,2) entre los pacientes tratados con TYGACIL y los antibióticos comparadores. No se ha establecido la causa de este incremento. Debe considerarse este aumento de la mortalidad por todas las causas a la hora de seleccionar entre las distintas opciones de tratamiento [consulte la sección Advertencias y Precauciones (5,4) y Reacciones adversas (6,1)]. [énfasis en el original]

(2) El siguiente párrafo se añadió a la subsección 5.4 Desequilibrio de la mortalidad y menores tasas de curación en neumonía asociada a ventilación mecánica [21]:

En este ensayo, se observó un aumento de la mortalidad en pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica tratados con TYGACIL (25/131 [19,1%] frente a 15/122 [12,3%] en pacientes tratados con comparadores) [consulte Reacciones Adversas (6.1)]. Particularmente se observó una elevada mortalidad entre los pacientes tratados con TYGACIL con neumonía asociada a ventilación mecánica y bacteriemia al inicio (9/18 [50,0%] frente a 1/13 [7,7%] en pacientes tratados con comparadores).

Debido al aumento significativo de la tasa de mortalidad, así como de las tasas de fallos clínicos y microbiológicos y de eventos adversos en personas tratadas con tigeciclina en comparación con las tratadas con antibióticos comparadores, el contenido y el lugar de las advertencias anteriores sobre la mortalidad por todas las causas es a todas luces insuficiente. Asimismo, dado el aumento de la tasa de mortalidad y el probable uso inadecuado del fármaco sin la administración simultanea de otros antibióticos, la ausencia de un recuadro negro de advertencia en el prospecto de tigeciclina resulta inexcusable. Debe garantizarse dicha advertencia, acompañada por advertencias más destacadas en otras partes del prospecto, para asesorar de forma más efectiva a los facultativos sobre los peligros del uso de tigeciclina para el tratamiento de las infecciones graves y proteger así la salud pública.

II. Resumen de acciones solicitadas
Por la presente, por los motivos indicados anteriormente, solicitamos a la FDA, en cumplimiento de la Ley Federal de Alimentos, Fármacos y Cosméticos, Código Federal de Estados Unidos Título 21, Sección 352 y el Código de Reglamentos Federales, Título 21, Parte 10, Sección 30, y Parte 201, Sección 56, que exija de inmediato lo siguiente:

(1) La incorporación de un recuadro negro de advertencia al prospecto de tigeciclina (Tygacil, Pfizer Pharmaceuticals, Inc.) que indique que el antibiótico:

· supone un aumento del riesgo de fallecimiento en comparación con muchos otros antibióticos cuando se emplea para el tratamiento de una variedad de infecciones graves; y

· debería emplearse únicamente como antibiótico de último recurso en el tratamiento de infecciones graves, y solo en combinación con uno o más antibióticos bactericidas.

(2) La distribución de una Guía de Medicación para el paciente aprobada por la FDA que incluya una advertencia sobre el aumento del riesgo de muerte indicado anteriormente, la necesidad de limitar su utilización y de dispensar el medicamento antes de la administración de la primera dosis de tigeciclina.

(3) La distribución por parte de Pfizer de una carta informativa a los facultativos alertando sobre esta advertencia de efectos adversos y la necesidad de restringir el uso del fármaco.

Sugerimos el siguiente texto para el recuadro negro de advertencia solicitado:

En ensayos clínicos de fase 3 y 4 realizados con pacientes tratados con TYGACIL en comparación con pacientes tratados con antibióticos comparadores se ha observado un incremento en la mortalidad por todas las causas. En los 13 ensayos de fase 3 y 4 que incluyeron un comparador, se produjo la muerte del 4,0% (150/3.788) de los pacientes tratados con TYGACIL y del 3,0% de los pacientes tratados con fármacos comparadores. En un análisis conjunto de estos ensayos, basado en un modelo de efectos aleatorios ponderado por el tamaño del ensayo clínico, la diferencia del riesgo ajustado de la mortalidad por todas las causas fue del 0,6% (IC 95% 0,1-1,2) entre los pacientes tratados con TYGACIL y el tratamiento comparador. No se ha establecido la causa de este incremento, pero probablemente se deba a la pobre eficacia de TYGACIL en comparación con los antibióticos comparadores empleados en los pacientes control.

TYGACIL solo debe emplearse como antibiótico de último recurso para infecciones graves. En estos casos siempre debe asociarse con uno o más antibióticos con actividad bactericida.

Aunque algunas partes del contenido del primer párrafo aparecen en el prospecto aprobado por la FDA para el fármaco, pero es necesario que se incluya en un recuadro negro de advertencia.

Asimismo, el segundo párrafo no aparece en el prospecto y resulta esencial para reducir en gran medida la prescripción peligrosa e inadecuada del fármaco como monoterapia. Esta información sobre las restricciones sobre el uso de tigeciclina debería repetirse en la sección Advertencias y Precauciones del prospecto del fármaco.

III. Declaración de impacto medioambiental
Nada solicitado en esta petición tendrá un impacto sobre el medio ambiente.

IV. Certificación
Certificamos que, a nuestro leal saber y entender, esta petición incluye toda la información y todas las opiniones de la que depende esta petición, y que incluye datos representativos e información conocida para los demandantes que resultan desfavorables a la petición.

Atentamente,

Michael Carome, M.D.
Director Adjunto
Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen
Sidney M. Wolfe, M.D.
Director
Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen

Referencias
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