ADVIERTEN

Investigaciones

Solicitud de rechazo a la comercialización de flobetapir F18 (Amyvid)
Public Citizen, 21 de octubre de 2011
Traducido por Salud y Fármacos

Janet Woodcock, M.D.
Directora
Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos
Agencia del Medicamento
Ministerio de Sanidad y Asuntos Sociales W051/Room 6133
10903 New Hampshire Avenue Silver Spring, MD 20993-0002

RE: Solicitud de Autorización de Nuevo Fármaco (NDA), n.º 202-008, para florbetapir F18 inyectable (Amyvid)

Estimada Dra. Woodcock:

Como sabrá, en nuestra carta con fecha de 21 de febrero de 2011 [1] y en nuestra carta al editor publicada recientemente en Journal of the American Medical Association [2] instamos a la FDA a que rechace la Solicitud de Autorización de Nuevo Fármaco (NDA, por sus siglas en inglés) de Avid Pharmaceuticals, n.º 202-208, para florbetapir F18 inyectable (Amyvid), debido a la significativa variabilidad interlector observada en el único ensayo clínico de fase 3 que evaluó el rendimiento de las imágenes diagnósticas por tomografía de emisión de positrones (PET) con florbetapir. Dada dicha variabilidad interlector, estas imágenes PET tendrían una utilidad clínica limitada en la evaluación de pacientes con déficits cognitivos o demencia precoz y sospecha de enfermedad de Alzheimer.

En una editorial publicada recientemente en la versión on-line de European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (copia adjunta) [3], expertos en el campo de la técnica de neuroimagen PET han identificado más problemas importantes relacionados con los resultados de los estudios citados por Avid Pharmaceuticals en su NDA que minan cualquier respaldo para la siguiente indicación propuesta para las imágenes PET con florbetapir:

Florbetapir F18 inyectable es un radiofármaco que se utiliza para el diagnóstico utilizando la técnica de imagen [PET] de los depósitos de β-amiloide en el cerebro. Una imagen PET negativa con florbetapir resulta clínicamente útil al descartar la presencia de niveles patológicos significativos de β-amiloide en el cerebro [4].

En particular, el análisis realizado por Moghbel et al, de reciente publicación, revela los siguientes aspectos problemáticos de las imágenes PET con florbetapir:

• Hay una sorprendente discrepancia entre la distribución de depósitos de β-amiloide en el cerebro supuestamente mostrados en las imágenes PET con florbetapir en pacientes con Alzheimer con lo observado en estudios histopatológicos e inmunohistoquímicos de muestras cerebrales, las cuales constituyen el estándar principal para la identificación de depósitos de β-amiloide.
• Los estudios de imágenes realizados con florbetapir, así como virtualmente cualquier otro trazador de amiloides, han mostrado sistemáticamente que el lóbulo frontal presenta uno de los mayores valores de captación estándar, por no decir el mayor. Por el contrario, los estudios en autopsias cerebrales procedentes de pacientes con Alzheimer han mostrado que la mayor densidad de depósitos de β-amiloide se halla en los lóbulos temporales y en el occipital, mientras que la menor concentración se encuentra en el lóbulo límbico y frontal. Asimismo, múltiples estudios de otras modalidades de imágenes cerebrales en pacientes con Alzheimer han revelado que el mayor grado de atrofia cerebral y metabolismo anormal se produce en los lóbulos temporales y parietales, mientras que el menor grado se produce en el lóbulo frontal.
• Las imágenes PET con agentes amiloides como florbetapir muestran una captación considerable en la sustancia blanca del cerebro, que se cree está casi desprovista de placas de β-amiloide. De hecho, las imágenes PET con varios agentes amiloides han mostrado sistemáticamente ratios mayores de β-amiloide en materia blanca con respecto al β-amiloide en materia gris que en los ensayos inmunohistoquímicos. Este patrón de captación de la sustancia blanca de los radiotrazadores amiloides como florbetapir se ha descrito ampliamente como un producto de unión no especifico. Pero también se ha especulado que sea un artefacto producto de una tasa de aclaramiento más lenta debido a la reducción del flujo sanguíneo en la materia blanca en comparación con la materia gris.
• Dado el tamaño de las placas de β-amiloide y el pequeño porcentaje de área cerebral total ocupada por las placas de β-amiloide incluso en las regiones corticales más gravemente afectadas, los agentes amiloides como florbetapir casi con toda seguridad no presentan una captación suficientemente mayor en los depósitos de β-amiloide que en otras áreas para permitir una detección exacta de los depósitos de β-amiloide en las imágenes PET.

Por tanto, además de la considerable variabilidad interlector y la inadecuada sensibilidad y especificidad contemplada cen las imágenes PET con florbetapir para el diagnostico de la enfermedad de Alzheimer, el análisis realizado por Moghbel et al indica que florbetapir ni siquiera es útil para la detección de depósitos de β-amiloide en el cerebro, la indicación propuesta por Avid Pharmaceuticals.

Una revisión de los materiales de la sesión informativa de la FDA para la conferencia del 20 se enero de 2011 del Comité Asesor de Fármacos del Sistema Nervioso Central y Periférico [5] sugiere que el equipo de revisión de la FDA desconocía o no consideró este aspecto identificado por Moghbel et al en su editorial.

Tenemos en cuenta que Dr. Abbas Alavi, el autor principal del editorial adjunta, es un profesor de radiología y antiguo jefe de la División de Medicina Nuclear en la Universidad del Centro Médico de Pensilvania y que ha realizado investigaciones y trabajos clínicos pioneros en las imágenes PET desde comienzos de la década de los 70. Se trata de un experto reconocido internacionalmente en las técnicas de imágenes médicas avanzadas y en la aplicación clínica de imágenes PET para la detección y evaluación de muchos trastornos, incluyendo demencia, cáncer, enfermedades cardiovasculares e infecciones.

Instamos a la FDA a que aplace cualquier decisión sobre la NDA n.º 202-208 para florbetapir F18 inyectable (Amyvid) hasta que la Agencia haya revisado y considerado a fondo el análisis presentado en el editorial adjunta. El análisis realizado por Moghbel et al demuestra además que las imágenes PET con florbetapir no son una modalidad de utilidad para la evaluación de pacientes con sospecha de Alzheimer, por lo que no debería ser aprobado.

Gracias por considerar estos comentarios sobre este asunto de gran importancia.

Atentamente,

Michael A. Carome, M.D.
Director Adjunto
Grupo de Investigación Sanitaria de Public Citizen

Sidney M Wolfe, M.D
Director
Grupo de Investigación Sanitaria de Public Citizen

cc: Honorable Kathleen Sebelius, Ministra de Sanidad y Asuntos Sociales
Dr. Margaret A. Hamburg, Comisaria, FDA
Dr. Russell G. Katz, Director, División de Productos de Neurología, Oficina de Nuevos Fármacos, Centro para la Evaluación y la Investigación de Fármacos, FDA

Referencias
1. Carome MA, Wolfe SM. Letter to Dr. Janet Woodcock dated February 21, 2011, urging rejection of f1orbetapir F18 injection (Amyvid). Available at http//:www.citizen.org/hrg1932. Acceso el 20 de octubre de 2011.
2. Carome MA, Wolfe SM. Florbetapir-PET imaging and postmortem beta-amyloid pathology. JAMA 2011;305: 1857.
3. Moghbel MC, Saboury S, Sasu S, et al. Amyloid-J3 imaging with PET in Alzheimer’s disease: Is it feasible with current radiotracers and technologies? Eur J Nucl Med Mollmaging. Publicado on-line el 19 de octubre de 2011. DOI 10.1007/s00259-011-1960-4.
4. Avid Pharmaceuticals, FDA advisory committee briefing document, NOA #202-008, f1orbetapir F18 injection: advisory committee meeting of January 20, 2011. 16 de diciembre de 2010. Página Web 3. http//:www.fda.gov/downloads/AdvisoryComittees/ComitteesMeetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryComittee/UCM240266.pdf. Acceso el 20 de octubre de 2011.
5. Food and Drug Administration. FDA advisory committee briefing document: Peripheral and Central Nervous Systems Drugs Advisory Committee. 20 de diciembre 2010. http//:www.fda.gov/downloads/AdvisoryComittees/ComitteesMeetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryComittee/UCM240265.pdf. Acceso el 20 de octubre de 2011.