PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Uso fuera de indicación (off-label)
Ester Martínez Sánchez y Marta Díaz Martínez, Estudiantes de 5ºFarmacia UMH
Revisado por Emilio Pol (Doctor en Farmacia).

El uso de medicamentos para condiciones diferentes de las autorizadas, o fuera de ficha técnica, es muy frecuente en algunos grupos de fármacos, y se dispone de estudios que indican que ocurre en el 74% del uso de anticonvulsivantes, el 71 % en el caso de rituximab, el 60 % en los antipsicóticos, un 50-75 % en los tratamientos en oncología y el 41 % en los antibióticos. También es frecuente en los agentes biológicos, como eritropoyetina o bevacizumab. Hay estudios que indican que, de forma global, los medicamentos se utilizan en condiciones diferentes de las aprobadas hasta en el 21 % de los tratamientos [1].

Un estudio [2] realizado en EE UU menciona que la comercialización fuera de indicación ha aumentado, y que las actividades de marketing para estos usos son difíciles de detectar y examinar. Se realizó un análisis retrospectivo de 41 quejas diferentes emitidas por 55 denunciantes contra 18 compañías farmacéuticas. Las quejas habían sido previamente presentadas a la FCA (False Claims Act) entre enero de 1996- octubre 2010.  La mayoría de los denunciantes (39/55) eran personas que habían trabajado como visitadores médicos, seguido por (11/55) gerentes de contabilidad o ventas y por último (5/55)  médicos.

Según las denuncias analizadas en este estudio [2], los fabricantes intentan aumentar el uso de sus productos a través de:

1. Búsqueda de usos no probados (Estrategia más frecuente (35/41 quejas). De estos 17/35 para tratamientos de síntomas similares.
2. Variaciones en la indicación probada(22/41 quejas). Por ejemplo, pacientes distintos a los contemplados (ej. edades diferentes a las recomendadas).
3. Alteraciones en la dosis probada (14/41 quejas). Por ejemplo, los fabricantes promovieron dosis más altas para aumentar sus ingresos mediante el fomento de las ventas.

Las estrategias que siguieron para aumentar las ventas fueron [2]:

1. Prácticas relacionadas con el prescriptor. Ej: Animar el uso de fármacos con estudios desequilibrados o falsos que respalden el uso fuera de indicación; mediante la entrega de muestras gratuitas; incentivos financieros y también mediante la promoción del uso de off label en seminarios médicos.
2. Prácticas internas (incentivos y otros aspectos del entorno laboral en el que el fabricante anima al uso de off-label). Ej: En el 73 % de las 37 quejas que incluían prácticas internas, las estrategias de marketing off-label se llevaron a cabo a través de reuniones intramuros y seminarios en los que se debatieron las prácticas de comercialización. En 25 de las 37 quejas resaltan los esfuerzos por ocultar estas prácticas de promoción off-label. En 15 de las 37 añaden que con frecuencia se dan incentivos u otras compensaciones.
3. Prácticas pagadas. Incluyen discusiones con los prescriptores sobre la manera de garantizar el reembolso del seguro para sus recetas off-label (18/23) y conversaciones directas con los propios pacientes  (8/23). Otra estrategia es la falsificación del código de facturación (cambio de diagnóstico).
4. Prácticas relacionadas con el consumidor. Casi la mitad de las quejas se concentran en los consumidores. Incluyen promoción de la demanda de consumo para uso off-label a través de pagos a organismos sin ánimo de lucro. Las empresas proporcionan a los pacientes certificados de regalo, tarjetas telefónicas e incluso tarjetas para el autobús para facilitarles el  acceso a la medicación. Además añaden que a casi a una cuarta parte de los representantes se les permitió acceder a los historiales.

En conclusión, las quejas describen una serie de prácticas de comercialización de medicamentos off-label. Pero ninguna queja incluyó un proceso completo y evaluado por un jurado, por lo que pueden ser falsas o pueden indicar que hay una prevalencia superior a la real, porque algunas agrupan a su vez varias quejas.

Aunque los datos son limitados, como por ejemplo el hecho de que en la mayoría de los casos los participantes eran visitadores médicos y no médicos, si son suficientes para demostrar que es necesario frenar la comercialización fuera de etiqueta. Hay que alentar a los médicos a pedir información acerca del uso fuera de indicación. Cambios en el código PhRMA (código de ética que prohíbe ciertos regalos y la visita de visitadores en centros académicos)  son positivos e indican que la industria es sensible a la preocupación existente acerca de las prácticas inapropiadas.

 Ejemplos de fármacos implicados en las quejas

El uso off-label puede causar daño en el paciente. Ejemplo de ello lo encontramos en otro artículo [3], en el que los autores describen la conducta errónea, por parte de un médico en el uso de un fármaco off-label. El fármaco que prescribió al paciente fue topiromato para adelgazar (uso off-label). Tras la administración de topiromato, el paciente comenzó a manifestar síntomas preocupantes, que se caracterizaron por la aparición de pesadillas, dolores de cabeza, depresión, excitabilidad, somnolencia… lo que empujó a los padres de la niña a ponerse en contacto con el médico para una corrección de la terapia. Pero lo que ocurrió es que sin examinar o solicitar pruebas de diagnóstico, para definir mejor el estado de salud, confirmó la idoneidad del tratamiento en curso y sugirió aumentar la dosis del fármaco. Los padres preocupados por la salud de su hija, recurrieron a un segundo médico que decidió retirar el fármaco. Aunque las lesiones, eran reversibles, la paciente las padeció durante meses, por lo que se tomaron medidas contra el médico por lesiones agravadas voluntarias.

Con frecuencia no se declaran los conflictos de interés en la promoción del uso off-label, a esta conclusión llega otro artículo [4]. El artículo incluye una tabla sobre la asociación entre la adecuación o no del conflicto de interés en la divulgación de la información y las características de los artículos y autores. En la misma vemos que en psiquiatría se realiza una divulgación adecuada en un 26% de los casos, porcentaje que puede parecernos bajo pero superior a los datos en otros campos, como  nefrología (8%), cirugía/urología (4%), neurología (7%) y otros (4%).

Otro estudio [5] muestra las consecuencias de los pleitos por el uso off-label de gabapentina. Utilizaron una muestra del 5% de los beneficiarios de los programas de Medicare y Medicaid que hicieron reclamaciones por el pago de medicamentos  a Medicaid, para valorar el impacto de las denuncias de promoción off-label. Estudiaron el periodo entre el 1-1-2001 al 31-12-2005.  Utilizaron como indicador la utilización de gabapentina en el trastorno bipolar (trastorno en el que se había demostrado científicamente que la gabapentina no aporta beneficios). Vieron que los pleitos y las noticias en prensa relacionadas con ellos, se tradujeron en una reducción del uso de gabapentina, que bajo su cuota de mercado en un 28%, con un descenso de prescripciones de 108/1.000 pacientes-mes al inicio del periodo hasta 90/1000 pacientes-mes al final.(p<0,001) . Pero el problema fue que paralelamente aumentaron las cuota del mercado de otros anticonvulsivantes más caros y que tampoco habían demostrado ser útiles para este trastorno (topiramato, levetiracetam y oxcarbazepina), sin que se apreciaran cambios en el uso de los anticonvulsivantes (divalproex,valproico y carbamazepina)  que sí han demostrado ser beneficiosos en el trastorno bipolar. El uso y costo global de anticonvulsivantes para el trastorno bipolar aumentaron en el periodo de estudio en un 13% y 70% respectivamente.

Los autores concluyen que junto a las actuaciones legales contra la industria promotora de usos “off- label”, y las notas que se difunden a través de la prensa, agencias de medicamentos y autoridades sanitarias, deberían hacerse un esfuerzo por difundir la información sobre uso “off-label” a través de las organizaciones profesionales y para el cuidado de la salud, acompañándola de actividades formativas que faciliten el apego a las guías de tratamiento basadas en la evidencia.

Nos podemos preguntar cómo se debe de actuar y concretamente nos puede interesar la situación en España. Revisando la legislación, en el capítulo III del RD 1015/2009 [6] , encontraremos que en España, con carácter excepcional y limitándose a situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, se permite la utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica, respetando las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento, notificar las sospechas de reacciones adversas y respetar en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. Debe informar en términos comprensibles al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre.

La agencia podrá elaborar recomendaciones cuando pudiera preverse un riesgo para los pacientes que se tendrán en cuenta en la elaboración de protocolos terapéuticos asistenciales de centros sanitarios.  Por su parte el laboratorio, titular de la autorización está obligado a no realizar promoción del uso del medicamento en condiciones diferentes a las autorizadas, ni distribuir ningún tipo de material que, de forma indirecta, pudiera estimular su uso y proporcionar a la Agencia Reguladora cualquier información relativa al medicamento que pudiera tener un impacto a efectos de las recomendaciones sobre riesgos..

Cuando se plantee la inclusión de un fármaco off-label en los protocolos terapéuticos asistenciales, es necesario tomar en consideración algunos aspectos importantes [7]:

1. Si se trata de un fármaco nuevo, la evidencia científica que avale su uso off-label puede no estar basada en estudios de calidad y, además, es posible que únicamente se disponga de información limitada.
2. Si se trata de un fármaco ya comercializado desde hace tiempo, su uso off-label puede plantear situaciones muy diferentes.
3. El uso off-label de fármacos con reacciones adversas graves y conocidas requiere una especial atención en todos los aspectos relativos a la seguridad del paciente.
4. El uso off-label de medicamentos de alto coste requiere que se exijan expectativas razonables en cuanto a la obtención de resultados clínicos.
5. En todo caso, el uso off-label de medicamentos exige disponer de una mínima evidencia científica que avale su uso.

Para finalizar, señalar que en psiquiatría el uso off-label está muy extendido, quizás porque la causa clara de muchas enfermedades psiquiátricas no se conoce y los fármacos disponibles son poco eficaces, situación que se complica, si añadimos la posible dificultad, por parte de los pacientes con la adherencia terapéutica y para defender sus derechos. Como consecuencia hay veces en las que los pacientes se convierten en objeto de experimento. Es interesante citar dos publicaciones sobre el tema en Tecnoremedio y realizadas por otros compañeros de nuestra facultad que llevan por título: Prevalencia de uso de dosis altas de antipsicóticos entre enfermos mentales institucionalizados  [8] y Psiquiatría y cambio en el consumo de anticonvulsivantes en una década [9].

Referencias
1. Delgado O, Puigventós F, Clopés A. Posicionamiento del farmacéutico del hospital ante la utilización de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas. Farm Hosp. 2009; 33: 237-9.
2. Kesselheim AS, Mello MM, Studdert DM. Strategies and Practices in Off-Label Marketing of Pharmaceuticals: A Retrospective Analysis of Whistleblower Complaints. Plos Medicine. 2011; 8: e1000431. Doi: 10.1371. http://www.plosmedicine.org/article/fetchObject.action?uri=info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1000431&representation=PDF
3. Brini M, Brugaletta C, Ingravallo F, Cicognani A. Condotta dolosa del medico nella prescrizione di farmaci off label. Cultura e practica del medico d’aggi. 2009; 2: 25-27.
4. Kesselheim AS, Wang B, Studdert DM, Avorn J. Conflict of Interest Reporting by Authors Involved in Promotion of Off-Label Drug Use: An Analysis of Journal Disclosures. Plos medicine. 2012; 9.
5. Chace MJ, Zhang F, Fullerton CA, Huskamp HA et al.  Intended and unintended consequences of the gabapentin off-label marketing lawsuit among patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2012; 73: 1388-94. doi: 10.4088/JCP.
6. Capítulo III del RD 1015/2009, de 19 de Junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales.
7. García-Sabina A, et al. Revisión sobre el uso de medicamentos en condiciones no incluidas en su ficha técnica. Farm Hosp. 2011. Doi: 10.1016/j.farma.2010.06.011.
8. Lahoz J. Prevalencia de uso de dosis altas de antipsicóticos entre enfermos mentales institucionalizados. http://www.institutopsicofarmacologia.com/2011/03/prevalencia-de-uso-de-dosis-altas-de_21.html
9. Brotons A, Ferrero H, Pol E. Psiquiatría y cambio en el consumo de anticonvulsivantes en una década. http://www.institutopsicofarmacologia.com/2012/09/psiquiatria-y-cambio-en-el-consumo-de.html?q=ana+hilda