Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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ADVIERTEN
Reacciones adversas e interacciones
Ivabradina y fibrilación auricular
El Rincón de Sísifo, 25 de junio de 2014
http://elrincondesisifo.es/2014/06/25/heart-fibrilacion-auricular-asociada-al-uso-de-ivabradina/
Ivabradina (Corlentor y Procolarán; Servier) es un fármaco indicado, según su ficha técnica en el tratamiento sintomático de la angina estable crónica con ritmo sinusal normal o en la insuficiencia cardíaca, en pacientes adultos muy seleccionados. De típica prescripción en el ámbito hospitalario ivabradina -que fue autorizada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en 2005, pero que aún no ha recibido el plácet de la FDA- ha caído un par de veces en nuestra mesa en las últimas semanas por temas de seguridad.
El primer contacto se produjo con el anuncio de la EMA de que iba a revisar su coeficiente beneficio/riesgo debido a los datos preliminares desfavorables -aún no publicados- del estudio Signify, ensayo clínico cuyo objetivo fue evaluar si ivabradina reduce la tasa de episodios cardiovasculares en pacientes con una coronariopatía, todo lo cual motivó el envío de una carta (10 de junio de 2014) de Servier a los prescriptores recordando las condiciones de uso adecuado de este medicamento [1].
Así las cosas, el segundo ha sido un meta-análisis publicado en Heart [2] que ha tenido como objetivo cuantificar el riesgo de fibrilación auricular (FA) asociado a este medicamento. Sus sorprendentes resultados, así como las circunstancias que han rodeado la investigación merecen un alto en el camino. ¿Nos acompañas?
Metodología: revisión sistemática (se describen la estrategia de búsqueda y los criterios de inclusión/exclusión) y meta-análisis por intención de tratar, que incluyó ensayos clínicos aleatorizados con ivabradina con un seguimiento mínimo de cuatro semanas. Los autores afirman haber seguido las recomendaciones del PRISMA y haber evaluado el riesgo de sesgos con la metodología Cochrane. La variable de resultado principal fue la incidencia de FA durante el período de seguimiento. La heterogeneidad entre estudios fue baja. No se detectó la existencia de sesgo de publicación.
Resultados: la estrategia de búsqueda identificó 84 estudios de los cuales se incluyeron finalmente en el análisis 10 ensayos clínicos aleatorizados (n=20.022) con un seguimiento medio de 1,5 años. Los datos de FA sólo se incluyeron en el estudio SHIFT [3]. De los cinco estudios no patrocinados por el laboratorio promotor, los autores remitieron dichos datos de cuatro de ellos. El patrocinador rehusó enviar esta información, por lo que los autores recurrieron a la web de la EMA para conseguirlos (estudio BEAUTIFUL [4]) o a los datos de la evaluación del regulador europeo para la autorización del fármaco. Éstos se incluyeron en el meta-análisis como un estudio independiente. En total se consiguió la información de 21.571 pacientes con un seguimiento medio de 1,43 años. Respecto al comparador, el tratamiento con ivabradina se asoció a un riesgo relativo de FA de 1,15 (IC95% 1,07-1,24). Los resultados son consistentes eliminando los datos de la evaluación de la EMA (RR=1,15; IC95% 1,05-1,25) mientras que vs placebo el RR=1,15; IC95% 1,05-1,26.
Los riesgos absolutos, respecto al comparador, se traducen en un NNH=208,3 (IC95% 122,0-666,7) resultado coherente al excluir los datos del análisis de la EMA o incluir en el análisis sólo los ensayos vs placebo.
Conclusión de los autores: la FA es un efecto adverso del tratamiento con ivabradina sustancialmente más frecuente que el uno de cada 10.000 pacientes tratados recogido en la literatura del producto. La incidencia de FA no ha sido incluida de forma rutinaria en los ensayos clínicos de este fármaco.
Fuente de financiación: British Heart Foundation.
Comentario: ivabradina es un fármaco de segunda línea en sus indicaciones, con un novedoso mecanismo de acción (inhibidor específico de la corriente If del marcapasos cardíaco) que, según algunas evaluaciones [5], es útil sólo en situaciones muy concretas, mientras que otros directamente lo desaconsejan [6].
A algunos médicos de familia este fármaco simplemente les sonará. Pero a la vista de los acontecimientos, es conveniente que revisen si las condiciones de uso de ivabradina en sus pacientes se ajusta a las recomendaciones actuales.
Tras este mensaje clave a los clínicos, dirigimos nuestra mirada al estudio de hoy, del que sacamos dos conclusiones:
– El uso de ivabradina está asociado a un incremento del riesgo relativo de FA del 15% (NNH=208 pacientes/año) que, en términos absolutos no es muy importante (≈0,48%) pero sí estadísticamente significativo y muy superior a lo descrito con anterioridad en la literatura científica, por todo lo cual deberá tenerse en cuenta a la hora de sopesar beneficios y riesgos del tratamiento con este fármaco.
– El laboratorio Servier debe tener poderosas razones para haber denegado la información de seguridad que los autores le solicitaron. Esta actitud -que menoscaba su imagen y atenta contra el principio de transparencia que la sociedad y los profesionales exigimos- ha hecho imposible que las conclusiones del estudio incluyan el perfil de riesgo de FA asociado a ivabradina. Aun así, parece que este grave efecto adverso es más frecuente en los pacientes con ICC que en aquéllos que padecen una angina.
Referencias
Nota del Editor. La EMA está estudiando como los datos de SIGNIFY afectan el balance beneficio-riesgo de ivabradina. El estudio SIGNIFY investigaba la eficacia de la ivabradina comparada con placebo en personas con enfermedad coronaria. En el ensayo se utilizaron dosis superiores a las aprobadas (7,5-10 mg dos veces al dia, versus 5-7,5 mg dos veces al día). Los resultados preliminares han mostrado un aumento pequeño pero estadísticamente significativo del riesgo combinado de muerte cardiovascular y de infarto de miocardio en el grupo tratado versus el grupo placebo. Este riesgo podría deberse a que se pretendía alcanzar una frecuencia cardiaca inferior a 60 por minuto.
La agencia británica recomienda lo siguiente [1]: