Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN
Investigaciones
Las estatinas: beneficios, riesgos y controversias recientes
Salud y Fármacos, julio 2014
¿Cómo funcionan las estatinas?
Las estatinas inhiben el enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa al comienzo de la ruta del mevalonato. El colesterol se sintetiza a través de esta ruta, pero también otros productos esenciales para ciertas funciones del organismo, como la coenzima Q10, hemo A, proteínas isopreniladas, esteroides sexuales, corticosteroides, ácidos biliares y vitamina D. Las estatinas reducen el colesterol inhibiendo la HNG-CoA en el hígado pero también en otros tejidos del organismo [1].
Beneficios de las estatinas
Ensayos clínicos con grandes muestras [2-5] han demostrado que las estatinas pueden reducir la incidencia de infartos de miocardio y la necesidad bypasses coronarios, pero su nivel de éxito depende del riesgo cardiovascular basal de los pacientes [6].
Hasta hace unos meses, la decisión de tratar o no a un paciente con estatinas se solía basar en las recomendaciones de APT-III (2001) (disponibles en http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atglance.pdf), que utilizaban la combinación de dos criterios: el nivel de colesterol en sangre y el riesgo coronario del paciente.
Recientemente, el American College of Cardiology (ACC) y el American Heart Association (AHA) publicaron nuevas guías que recomiendan decidir sobre las prescripción de estatinas en base del riesgo cardiovascular global (RCV) del paciente a los 10 años, y abandona la cifra de colesterol en sangre [6].
Las nuevas guías proponen iniciar tratamiento con estatinas cuando el paciente tiene un RCV a 10 años de 7,5% o superior (las guías anteriores decían que el RCV a 10 años de 20%), y propone considerar su prescripción a personas con un RCV entre 5 y 7,5% [6]. En realidad recomiendan tratamiento con estatinas a: (1) pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular; (2) colesterol LDL> 190 mg/dL; (3) todos los de 40 a 75 años con diabetes; y (4) las personas sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y sin diabetes, con colesterol LDL<190mg/dL, pero con un riesgo cardiovascular a 10 años de 7,5% o superior [6].
Si bien el abandono de las cifras de colesterol es un paso positivo, los nuevos parámetros incrementan significativamente el número de personas a tratar. En EE UU se deberían tratar unos 45 millones adicionales de personas [7], muchos de ellos personas entre 60 y 74 años sin enfermedad cardiovascular [6], en el Reino Unido 12 millones de personas [8] y en el norte de Europa habría que tratar a casi todos los hombres y el 66% de las mujeres mayores de 55 años [6].
La elaboración de las guías se basa en un meta-análisis realizado por el Cholesterol Treatment Trialist Collaboration (CTT) que incluye los datos individuales de 27 ensayos clínicos, en el que concluyeron que, independientemente del riesgo basal, las estatinas reducían el riesgo relativo de mortalidad por todas las causas en un 9,1%, y el de la morbimortalidad cardiovascular en un 20% por cada mmol/L de reducción de las LDL [6]. Las reducciones en el riesgo relativo parecen bastante importantes pero cuando se analizan los resultados según en número de personas que hay que tratar para evitar una muerte o un problema cardiovascular el panorama es diferente, y se constata que la eficiencia del tratamiento con estatinas depende sobre todo del RCV del paciente (Ver Cuadro 1). Es más, no se ha demostrado que las estatinas reduzcan la mortalidad ni la morbimortalidad total en pacientes con bajo RCV (<10%) [6].
Uno de los aspectos controvertidos es como se estima el RCV de un paciente. La primera fórmula para estimar el RCV se sacó del estudio de Framingham, pero se comprobó que sobreestimaba el riesgo. Ahora hay muchas formas de calcular el riesgo, las guías recomiendan utilizar una nueva escala (Pooled Cohort Risk Assessment Equations), que también parece que sobre estima el riesgo. NICE recomienda QRISK2, y para la población catalana se recomienda utilizar los resultados del estudio REGICOR [6].
| Para evitar infarto | Para evitar una muerte | |
| <5% | 555 | 5.000 |
| 5-10% | 345 | 769 |
| 10-20% | 357 | 667 |
| 20-30% | 178 | 417 |
| Prevención Primaria | 370 | 1.111 |
| Prevención Secundaria | 196 | 385 |
Riesgos de las estatinas
Los ensayos clínicos que se utilizaron para comercializar las estatinas reportaron muy pocos efectos adversos, por lo que las estatinas se consideraban bastante seguras. Pero hay que tener en cuenta que algunos de estos ensayos clínicos se hicieron para probar eficacia y en poblaciones pre-seleccionadas, por ejemplo, en algunos ensayos clínicos, solo se aleatorizaron los pacientes que no presentaron ningún efecto secundario durante el periodo de prueba para ver como reaccionaban a las estatinas, por lo que los que sufrieron efectos adversos (mialgias) o no se adherían al tratamiento, no fueron aleatorizados. Este tipo de diseño excluye de forma explícita a pacientes que seguramente hubieran presentado efectos adversos durante los ensayos clínicos [1,6].
Muchos efectos adversos solo aparecen en el periodo de postcomercialización, cuando muchos pacientes utilizan los medicamentos durante un periodo largo de tiempo, y se incluyen poblaciones que a veces son excluidas de los ensayos clínicos (pacientes con otros problemas de salud, de edad y sexo distinto a los que participaron en los ensayos clínicos, y pacientes que utilizan otros medicamentos, o con genéticas diferentes).
Las estatinas se habían considerado bastante seguras hasta el 2001, cuando 100 muertes se asociaron al consumo de cerivastatina y esta fue retirada del mercado [1]. Desde entonces, diferentes agencias reguladoras han ido emitiendo alertas sobre los riesgos de las estatinas. Por ejemplo, Health Canada ha publicado cinco alertas relacionadas con las estatinas: rabdomiolisis y miopatía (enero 2002), Crestor y rabdomiolisis (noviembre 2004), situaciones clínicas que pueden aumentar el riesgo de problemas musculares asociados a las estatinas (julio 2005), estatinas y pérdida de memoria (octubre 2005), y estatinas y enfermedad pulmonar intersticial (octubre 2010). El 28 de febrero de 2012 la FDA revisó las fichas técnicas de las estatinas y se incluyó una advertencia sobre la posibilidad de aparición de efectos adversos “generalmente no graves y reversibles (pérdida de memoria, confusión, etc.) y un aumento de la glucemia y los niveles de glucohemoglobina (HbA1c)” [1]. A continuación revisamos los efectos secundarios de las estatinas más conocidos y más prevalentes.
Problemas musculares. Los problemas musculares son los más frecuentes, y estos pueden ser de tres tipos: Mialgia (debilidad, dolor, calambres etc. sin elevación de la CPK), Miositis/miopatía (síntomas musculares con elevación de la CPK), Rabdomiolisis (síntomas musculares con CPK diez veces superior al nivel normal) [6]. La incidencia de miopatías en los ensayos clínicos fue entre 0,5 por 1.000 y 5%, pero en los estudios observacionales es del 5 al 10% [6]. Teniendo en cuenta los ensayos clínicos aleatorizados, los estudios de cohorte, los informes de caso y los informes espontáneos, se ha calculado que la incidencia de problemas musculares por 100.000 pacientes año de tratamiento es de: 190 casos de mialgia, 5 miopatías, y 1,6 rabdomiolisis [10].
El riesgo de miopatía está relacionado con la dosis y aumenta cuando el paciente toma medicamentos que interfieren con los inhibidores del metabolismo de las estatinas. Este riesgo también aumenta con la edad (mayores de 70 años), con la polimedicación y la sarcopenia. Parece ser que la genética también influye en la aparición de miopatías por el consumo de simvastatina [9].
Toxicidad hepática. Entre un 0,2% y un 5% de los pacientes tratados con estatinas presenta un aumento de las enzimas hepáticas, y este riesgo está relacionado con la dosis. Es raro que estos casos progresen a insuficiencia hepática, y no se han observado diferencias entre las distintas estatinas. Se recomienda interrumpir el tratamiento cuando los niveles de transaminasas alcancen el triple de su nivel normal superior. Al interrumpir el tratamiento, a veces se normalizan estos valores y algunas veces no reaparece la elevación al reiniciar el tratamiento [9].
Diabetes. Varios meta-análisis han indicado que las estatinas aumentan el riesgo de diabetes en un 9 a 13%. El riesgo es más elevado entre los pacientes de edad avanzada y los tratados con dosis más altas. Aunque la diabetes incrementa considerablemente el riesgo cardiovascular, se considera que en pacientes con cardiopatía isquémica y quizás ictus isquémico, el efecto beneficioso de la estatina compensa el riesgo de diabetes, pero conviene empezar el tratamiento con dosis bajas [9].
Cataratas. Los estudios sobre las estatinas y el riesgo de cataratas han dado resultados discordantes y a veces opuestos. “Desde aumento del riesgo hasta protectores del cristalino” [9].
Alteración Cognitiva. Al principio se decía que las estatinas mejoraban o preservaban la función cognitiva, sin embargo se han descrito casos de alteración cognitiva en pacientes tratados, independientemente de que hubiera alteración previa [9].
Aumento de peso. En EE UU se ha observado que los pacientes que toman estatinas ingieren un 10% más de calorías y un 14% más de grasas que el resto, consecuentemente aumentan de peso y tienen un punto más de índice de masa corporal [9].
Reducción de la actividad física. En hombres de edad avanzada, el uso de estatinas se ha asociado a una ligera disminución de la actividad física y con mayor tendencia a realizar actividades más sedentarias. Podría estar relacionado con la aparición de problemas musculares [9].
Interacciones con otros medicamentos. La simvastatina y la atorvastatina son las más utilizadas, y se metabolizan por el CYP3A4. Si se inhibe su metabolización puede aumentar el riesgo de rabodimiolisis e insuficiencia renal aguda, sobre todo cuando se consume a dosis altas. Entre los medicamentos que inhiben el metabolismo de las estatinas se encuentran en el Cuadro 2:
Cuadro 2: Medicamentos que interaccionan con las estatinas [9]
| Bloqueadores de los canales del calcio (amlodipina, diltiacem, verapamilo) | Inhiben el metabolismo de la simvastatina e incrementan considerablemente sus concentraciones plasmáticas. Si se combinan estos tratamientos hay que reducir significativamente la dosis de la estatina. |
| Amiodarona | Puede aumentar el riesgo de miopatia y rabdomiolisis cuando se administra de manera concomitante con atorvastatina, lovastatina o simvastatina |
| Anticoagulantes cumarínicos (Acenocumarol, warfarina) | También son metabolizados pro el CYP3A4, y por tanto podrán competir con las estatinas. Su combinación con estatinas puede aumentar el riesgo de hemorragias entre un 30 y 100% |
| Macrólidos (claritromicina y eritromicina) | En un estudio en personas mayores de 65 años se observó que estos macrólidos (pero no la azitromicina) duplican el riesgo de ingreso hospitalario por rabdomiolisis o por insuficiencia renal aguda, y aumenta la mortalidad por todas la causas en más del 50%. |
| Antimicóticos imidazólicos –itraconazol, voriconazol, posaconazol | Son inhibidores potentes del CYP3A4 y conviene evitar su uso simultáneo con estatinas |
| Zumo de pomelo (también el pomelo, y otros cítricos como la lima y las naranjas amargas). | Inhiben de manera irreversible el CYP3A4 en la pared intestinal y el hígado – con lo que se incrementa la biodisponibilidad y los niveles plasmáticos de las estatinas. Como la inhibición es irreversible, el efecto puede durar varios días. |
| Ciclosporina, danazol, gemfibrocilo | Pueden inhibir el metabolismo e incrementar los efectos indeseables |
| Antivíricos inhibidores de la proteasa (del VIH o de la hepatitis C) | Inhiben el metabolismo, aumentan las concentraciones plasmáticas y el riesgo de rabdomiolisis e insuficiencia renal. |
Hay fármacos que son inductores de la CYP3A4 y pueden ocasionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de las estatinas, entre estos se incluyen los siguientes: carbamacepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, efavirenz y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) [9].
La FDA recomienda evitar la simvastatina en pacientes que reciben itraconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, el antidepresivo nefazodona, gemfibrocilo, ciclosporina o danazol. No sobrepasar los 10 mg al día de simvastatina si toman verapamilo o dilitiacem. No sobrepasar los 20 mgr al dia si toman amiodarona, amlodipina o ranolacina, y evitar el uso de pomelo en cantidades importantes [9].
Controversias recientes
Por todo lo dicho anteriormente, parece que los beneficios de las estatinas dependen del RCV de cada paciente y es más favorable para los pacientes con RCV elevado (hay que asegurar que el test que se utilice para calcular el RCV sea adecuado para la población que se pretende tratar). Por otra parte, los riesgos de las estatinas son independientes del RCV pero con frecuencia dependen de la dosis, de las características de los pacientes, de las comorbilidades y de las interacciones con otros medicamentos.
Sin embargo, todavía queda mucho que aprender sobre el patrón de seguridad de las estatinas y sus posibles beneficios, pero al tratarse de medicamentos lucrativos, los conflictos de interés impiden que haya una discusión abierta. El hecho de que las nuevas recomendaciones representen un incremento importante en el número de personas consideradas elegibles para el consumo de estatinas sea tan elevado ha llevado a investigar a los equipos que han hecho tal recomendación (el CTT).
Según Alan Cassels, el CTT, cuyo director es Sir Rory Collins de la Universidad de Oxford, recibe mucho dinero de la industria y promociona el mercado de las estatinas [11]. Además, todos los ensayos clínicos que se incluyeron en el meta-análisis que ocasionaron el cambio en las guías habían sido promovidos por la industria [9].
La controversia en Inglaterra ha captado la atención de los políticos. Representantes del partido laborista en el parlamente británico, al enterarse que la mayor parte de los miembros del panel de NICE que había determinado que 12 millones de ingleses, incluyendo cinco millones de personas sanas, debían tomar estatinas tenían lazos con sus productores, solicitaron al ministro de salud, Jeremy Hunt, que investigara al panel y la evidencia en la que se sustentan sus recomendaciones [8]. Empleados de alto rango de NICE dijeron que las preocupaciones estaban infundadas porque ninguno de los miembros del panel obtendría beneficios financieros por haber tomado esa decisión. La preocupación de los legisladores es el fuerte impacto que la adopción de estas guías tiene en el presupuesto del sistema nacional de salud, y los efectos adversos que se puedan derivar de la medicalización de personas sanas [8].
Incluso la prestigiosa revista médica, British Medical Journal, se ha visto afectada por la controversia. En octubre 2013, el BMJ publicó un artículo de Abramson et al [12] en el que cuestionaron si la recomendación de ofrecer estatinas a personas con bajo riesgo cardiovascular era acertada. Hicieron un re-análisis de la investigación de CTT y llegaron a la conclusión de que los beneficios de las estatinas para personas de bajo riesgo cardiovascular eran inferiores y los riesgos mayores que lo que había calculado el CTT [13]. Los autores concluyeron que las personas con un riesgo cardiovascular <20% a 10 años no se benefician de las estatinas [11] y que los efectos adversos afectan a entre el 18-20% de sus consumidores [13]. Otro artículo publicado en ese mismo número del BMJ repetía las mismas cifras para la incidencia de efectos adversos [14].
En realidad, los autores de estos dos artículos [12,14] obtuvieron la incidencia de efectos adversos de un estudio observacional que se publicó en el Annals of Internal Medicine [15], pero distorsionaron un poco la información. El artículo de Zhang et al. decía que “casi el 18% de los consumidores de estatinas experimentaban efectos secundarios” y Abramson et al dijeron del 18 al 20%. Rory Collins, el director de CCT, alertó del error al BMJ en diciembre de 2013 y declinó varias invitaciones a escribir una respuesta rápida al BMJ, cosa que otros sí hicieron. Además, los editores del BMJ re-examinaron la información del artículo de Zhang [15] y de acuerdo con los autores publicaron una corrección rectificando las cifras en la que decían que posiblemente el porcentaje de personas que discontinuó el uso de estatinas por los efectos secundarios era del 9% en lugar del 18% [11].
Para Rory Collins la respuesta de BMJ es insuficiente pues puede ocasionar que personas que se beneficiarían del uso de estatinas no lo hagan. El Dr. Collins, acudió a los medios de comunicación en marzo de 2014, y solicitó al BMJ que retirara los dos artículos que han ocasionado la controversia [12, 14]. Los editores dudan de que los errores cometidos ameriten la retirada de los artículos, por sus dimensiones y porque son secundarios al mensaje principal de los mismos, y han solicitado que un panel de expertos decida sobre la materia [13].
Por otra parte, en el otro extremo del mundo, una reportera del Australian Broadcasting Corporation, Maryanne Demasi, realizó un programa Heart of the Matter, que constaba de dos partes. En la primera se hablaba de las dietas y la salud, y en el segundo de las estatinas. Al parecer de muchos expertos, el programa emitió información equilibrada y veraz sobre los efectos de las estatinas en la salud cardiovascular [11]. Sin embargo, en lugar de felicitar a la productora, la Fundación Nacional Australiana del Corazón y las compañías farmacéuticas criticaron duramente el programa, forzando al canal de televisión, ABC Catalyst, a hacer una investigación. En un informe de 49 páginas se concluyó que el programa había realizado un buen trabajo y que 10 de los 11 temas no estaban sesgados. Aparentemente lo que la audiencia pensó que se podría haber hecho mejor es “contrastar mejor la información con lo que la población en general piensa sobre el tema” [11]. Sin embargo, la respuesta del canal de televisión fue retirar la serie Heart of the Matter de circulación.
No hay duda de que este contexto dificulta la investigación independiente sobre los verdaderos beneficios y riesgos de las estatinas, y probablemente de otros medicamentos de grandes ventas.
Referencias