Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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ADVIERTEN
Investigaciones
La sobreutilización y los problemas de seguridad ensombrecen el ascenso de Advair a antiasmático de grandes ventas.
(Overuse, Safety Questions Cloud Advair’s Ascent to Asthma Blockbuster)
Jeff Gerth
ProPublica y Daily Beast, 19 de mayo de 2015
http://www.propublica.org/article/overuse-safety-questions-cloud-advair-ascent-to-asthma-blockbuster
http://www.thedailybeast.com/articles/2015/05/19/is-advair-the-ultra-popular-asthma-drug-really-safe.html
Traducido por Salud y Fármacos
Millones de estadounidenses utilizan el inhalador púrpura de GlaxoSmithKline. Sin embargo, 15 años después de los reguladores aprobaran la droga, persiste la incertidumbre sobre si Advair conlleva un mayor riesgo de muerte por asma.
Advair es uno de los medicamentos de mayores ventas en la historia de los medicamentos. Desde su aprobación en EE UU en 2000 ha generado más de US$80.000 millones en ventas para su fabricante, GlaxoSmithKline. Este inhalador púrpura, Advair, ha ayudado a legiones de asmáticos a controlar sus síntomas.
Pero una investigación federal reciente sugiere que un porcentaje significativo de pacientes con asma utiliza Advair de forma inapropiada, lo que tal como su etiqueta describe acarrea un mayor “riesgo de muerte relacionada con el asma” debido a uno de sus dos ingredientes.
La preocupación sobre ese ingrediente – salmeterol – se generó a partir de un estudio realizado en 1993, cuyos resultados más preocupantes se dieron a conocer a principios de 2003. Sin embargo, la FDA dejo pasar siete años adicionales antes de exigir que Glaxo y los fabricantes de medicamentos similares a Advair iniciaran estudios de tamaño suficiente para evaluar sus riesgos.
Los resultados no estarán disponibles hasta 2017. Mientras tanto, millones de pacientes que consumen estos medicamentos – siendo Advair el producto más vendido de esa clase – siguen expuestos a riesgos.
Parte de la historia de Advair ya es conocida [1], pero una revisión realizada por ProPublica de documentos previamente no disponibles o que se habían pasado por alto, muestra que los guardianes tradicionales de la seguridad de los medicamentos en EE UU – fabricantes, reguladores, médicos y tribunales – han fracasado repetidamente en sus intentos de detener el mal uso de Advair o en divulgar sus secretos.
Antes de que Advair fuera aprobado, un científico de Glaxo dijo a la FDA que no era apropiado para los pacientes con asma leve. La agencia estuvo de acuerdo, señala un documento de Glaxo, pero para que la etiqueta/ficha técnica del medicamento incluyera esa información se necesitaron cinco años.
Cuando un puñado de agencias estatales de Medicaid quiso limitar el acceso a Advair, por estar preocupados por su mala utilización, Glaxo cabildeó agresivamente para detener lo que internamente se consideró que era una “plaga” de esas políticas [2].
Glaxo se ha enfrentado a decenas de demandas y reclamaciones de familiares de personas que han muerto mientras tomaban Advair, resolviendo algunos casos en forma extrajudicial y sigilosa para evitar la divulgación de documentos comprometedores.
A pesar de todo, la máquina de marketing Advair de Glaxo, instigada por el gran apoyo prestado por médicos y pacientes, ha seguido registrando grandes ventas.
En 2012, Glaxo pagó US$700 millones para resolver denuncias civiles en una corte federal en las que se alegaba que la promoción ilegal de Advair había contribuido a que con frecuencia se mal utilizara el medicamento, pero el año pasado los reguladores informaron de que su excesiva utilización seguía siendo un problema, incluso después de que en 2010 se distribuyeran advertencias urgentes a los médicos y pacientes.
Glaxo negó enérgicamente las falsas afirmaciones sobre marketing interpuestas por el Departamento de Justicia [3]. La compañía con sede en Gran Bretaña dijo que había cambiado sus prácticas: había eliminado algunos pagos a médicos y los objetivos de ventas para los visitadores médicos. Glaxo dijo en un comunicado que sus políticas de marketing, de Advair y otros medicamentos, siempre han requerido que la empresa se adhiera a las reglas de la FDA.
La compañía dijo que Advair es seguro cuando se utiliza correctamente, y que docenas de estudios han mostrado que tiene un “perfil de seguridad positivo” y es superior a otros tratamientos para el asma. No se han registrado muertes por asma en más de 15 años de ensayos con Advair que han involucrado a 30.000 pacientes, dijo Glaxo.
“Estamos orgullosos de ser pioneros en investigación y el desarrollo en el área de neumología, y de haber ayudado a millones de pacientes con asma”, dijo la compañía, agregando que los pacientes podrían verse perjudicados si al poner demasiado énfasis en el riesgo dejaban de utilizar Advair.
La FDA dijo en un comunicado que Advair “fue aprobado hace más de una década, basándose en evidencia que apoyaba su seguridad y eficacia”. La agencia dijo que, aunque más adelante se han tenido que incluir advertencias y se han tenido que hacer nuevos ensayos, sigue creyendo que los beneficios de Advair y otros medicamentos similares son sustanciales.
Unas 3.500 personas mueren anualmente por asma en EE UU [4]. Aunque ninguna muerte se ha vinculado a Advair, en 2003 Glaxo interrumpió anticipadamente un estudio con salmeterol tras la muerte de 13 pacientes.
Un científico de la FDA más tarde resumió los resultados: una muerte adicional por asma por cada 1300 usuarios de salmeterol. Un epidemiólogo prominente de la FDA, el Dr. David Graham, incluso pidió que se prohibiera el uso de Advair y medicamentos similares para el tratamiento de asma, calificando a su uso continuado un “experimento natural” [5].
Pero Graham estaba en clara minoría; otros de la agencia dijeron que los beneficios de Advair superaban los riesgos, los cuales podían ser controlados.
Esa fue también la opinión predominante entre los especialistas en asma y los investigadores – aunque algunos se distanciaron de la manada. Entre ellos el Dr. Fernando Martínez, prolífico investigador del asma, que dirige un centro de excelencia sobre problemas respiratorios en la Universidad de Arizona.
Martínez ayudó y lideró el esfuerzo para que la FDA exigiera la realización de ensayos clínicos de gran tamaño con Advair y medicamentos similares. Su centro trata a miles de pacientes, y de joven veía a su madre sufrir de asma.
Martínez consideró que Advair era apropiado para muchos pacientes. Pero también estaba preocupado por las consecuencias de su sobre-utilización y sintió la necesidad de hablar.
Sin los resultados de los ensayos de seguridad en curso, dijo en una entrevista: “Usted está poniendo en riesgo a personas que ni siquiera necesitan el medicamento”.
Una etiqueta ‘muy exitosa’
El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes en el mundo, afecta a unos 25 millones de estadounidenses, incluyendo siete millones de niños. Provoca que las vías respiratorias de quienes la padecen se estrechen y se inflamen, dificultando la respiración y provocando episodios de sibilancias, jadeo y noches de insomnio.
Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), algunos pacientes, alrededor del 35%, sólo tienen síntomas intermitentemente. Las personas con asma persistente pueden diagnosticarse con asma leve, moderada o grave.
No hay cura. En general, las muertes por asma son relativamente raras. Según el CDC, entre 2001 y 2009 fueron disminuyendo pero posteriormente volvieron a aumentar. En EE UU, más de 400.000 personas son hospitalizadas anualmente por ataques agudos.
Asma y Advair
El asma es una enfermedad crónica en la que las vías respiratorias se inflaman y se estrechan, provocando dificultad para respirar, tos y sibilancias. Los ataques agudos de asma pueden requerir hospitalización. La causa se desconoce, pero las alergias, infecciones pulmonares durante la infancia y la genética pueden contribuir.
Los riesgos
El salmeterol pertenece a una clase de medicamentos llamados beta-agonistas de acción prolongada, o ABAP, que se ha demostrado que aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma. Se están realizando estudios para determinar mejor el tipo de pacientes más afectados y si los medicamentos combinados, como Advair, tienen el mismo riesgo.
Mal uso: Los estudios han demostrado que muchos pacientes en tratamiento con Advair y otros ABAP los utilizan mal desde que comienzan el tratamiento, es decir, cuando los síntomas son leves e intermitentes o cuando un corticosteroide podría controlar su enfermedad.
Antes de que se comercializara Advair, los pacientes a menudo tenían que hacer malabares con más de un medicamento para mantener sus síntomas bajo control. Los estudios demuestran que muchos enfermos de asma no seguían las recomendaciones de sus médicos y estaban infratratados.
Advair fue diseñado para hacer frente a estos problemas. Combinó dos ingredientes establecidos en un solo inhalador: un corticosteroide para reducir la inflamación y salmeterol para abrir las vías respiratorias.
Antes de ser aprobados por la agencia reguladora, los dos componentes principales de Advair habían sido independientemente testados en ensayos clínicos para demostrar su seguridad y eficacia. Sin embargo, se cuestionó la seguridad de salmeterol, perteneciente a una clase de medicamentos para el asma llamados beta-agonistas de acción prolongada o ABAP.
Un estudio de 1993 encontró que en el Reino Unido los pacientes tratados únicamente con salmeterol de Glaxo [6], Serevent, tuvieron una mayor tasa de mortalidad por asma, aunque el resultado no fue estadísticamente significativo. La FDA aprobó Serevent, pero cuando más tarde surgieron los informes de muertes por asma, Glaxo comenzó un estudio de seguridad a gran escala.
En 1999, cuando se evaluó si Advair podía comercializarse, el estudio de seguridad aún estaba en curso. Glaxo presentó los resultados de ensayos, con muestras pequeñas, mostrando la eficacia de su fármaco en combinación y la ausencia de efectos adversos graves.
La FDA también tuvo que considerar qué pacientes debían recibir el fármaco, y la forma de describir a este grupo de población de forma apropiada en la sección “uso” de la etiqueta/ficha técnica de Advair. En 1999, la FDA convocó una reunión de expertos para obtener recomendaciones sobre el redactado de la etiqueta/ficha técnica y otros asuntos. Para los que sólo tienen “asma leve”, controlada con un solo medicamento, la “terapia combinada sería inapropiada” dijo el Dr. Tushar Shah durante la sesión, quién entonces era director de la investigación clínica respiratoria de Glaxo.
Sin embargo, el lenguaje propuesto por Glaxo para la etiqueta de Advair no era tan directo – no descartó específicamente a los pacientes con asma leve. En particular, para los médicos de familia y otros que no son especialistas, ofreció “una declaración bastante vaga”, observó el Dr. Michael Niederman, jefe de neumología en Winthrop-University Hospital, en Mineola, Nueva York.
El Dr. Robert Meyer, entonces director de la división de neumología de la FDA, estuvo de acuerdo con Niederman pero otros argumentaron que los médicos necesitan flexibilidad. Meyer advirtió que no le correspondía a la FDA ” tácitamente aprobar o restringir la práctica de la medicina”. Dijo que la FDA esperaba trabajar con Glaxo “para quizás definir mejor la población” de pacientes que se podrían beneficiar del tratamiento con Advair.
Cuando la FDA concluyó la revisión médica en enero de 2000, su autor escribió que la FDA revisaría el inserto de Advair para “aclarar” el asunto.
Ese agosto, la FDA aprobó Advair como generalmente seguro y eficaz. Pero la sección “uso” de la etiqueta simplemente decía que Advair es útil para el “tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes de 12 años de edad y mayores”.
Los funcionarios de Glaxo eran conscientes de que la “FDA no estaba cómoda con que Advair se utilizara o promoviera para el tratamiento de la enfermedad leve”, según una nota de la empresa escrita la víspera de la decisión de la FDA [7].
El que se permita utilizar una expresión que sugiere amplio “uso”, dice la nota, “Es claramente un resultado muy exitoso” [8].
‘Podemos convertir a algunos en millonarios’
En un día de abril de 2001, más de 2000 vendedores Glaxo acudieron al hotel Las Vegas en Paris para participar en eventos relacionados con el lanzamiento de Advair. Los focos se arremolinaban y la habitación aparecía de color púrpura, haciendo conjunto con una réplica gigante del medicamento inhalador.
Jim Daly, el gerente de Glaxo apodado “Mr. Advair”, subió al escenario luciendo una corbata de lazo color púrpura. “Hay gente en esta sala que van a ganar una suma importante de dinero vendiendo Advair”, dijo a la multitud que lo vitoreaba.
Los 50 vendedores que persuadieron a los médicos para prescribir más Advair obtendrían un bono de 10.000 dólares además de ventajosas comisiones. “Creo que podemos convertir a algunos en millonarios”, declaró el entonces presidente de operaciones farmacéuticas de Glaxo, David Stout.
Stan Hull, vicepresidente senior de la compañía en ese momento, retóricamente preguntó a la multitud: “¿Qué paciente no debe recibir Advair?”.
De acuerdo con el lenguaje utilizado en la sección “uso” de la etiqueta, prácticamente todos los asmáticos mayores de 12 años eran clientes potenciales de Advair. Sin embargo, las guías de tratamiento solían decir que los pacientes con asma leve o intermitente debían iniciar tratamiento con otros fármacos, como Flovent de Glaxo, que contiene el mismo esteroide que Advair.
Glaxo tenía un fuerte incentivo para preferir que los pacientes utilizaran su nuevo fármaco – Advair era mucho más caro. (En la actualidad, puede costar más de $300 al mes, aproximadamente un 50% más que Flovent).
A pesar de su más alto precio, Advair se ganó a los médicos y pacientes casi de inmediato, superando incluso las ambiciosas metas de ventas que se fijaron en Las Vegas. Solo durante el primer año se dispensaron unos 10 millones de recetas. En 2002, Advair acumuló US$1,400 millones en ventas.
Una de esas primeras recetas fue para Lisa Wade, una estudiante de atletismo de secundaria que vivía en la localidad rural de Leesport, Pennsylvania.
Entre los síntomas de Lisa se incluían varios ataques graves de asma al año – “No tan malos”, según su padre, Jeff, quien manejaba los ordenadores en un banco.
“Lo atractivo [del medicamento] era su fácil administración”, dijo su madre, Mary Kay, una enfermera de la sala de emergencias.
Varios meses después de que Lisa hubiera empezado el tratamiento con Advair, sus síntomas permanecían estables. Pero a partir de la primavera de 2002, sus ataques de asma aumentaron en intensidad y frecuencia, asustando a su familia.
La noche del 17 de septiembre, Lisa estaba sola en casa, llenando una solicitud para la universidad en su ordenadora cuando sufrió un ataque grave. Se las arregló para llamar al 911 antes de desvanecerse. La ambulancia tardó sólo cuatro minutos en llegar, pero Lisa no pudo ser reanimada.
Mary Kay estaba de guardia en la sala de emergencias cuando trajeron a su hija. Justo después de la medianoche, los médicos pronunciaron la muerte de Lisa. Habían pasado tres semanas desde su cumpleaños número 17.
En su dolor, los Wade se dedicaron a investigar Advair. Estimulada por un noticiero, Mary Kay se enteró de la existencia de estudios que relacionaban el salmeterol con un mayor riesgo de muerte. Llamó a la FDA, que recoge informes sobre reacciones adversas de tipo medicamentoso, para explicar lo que pasó con Lisa, diciendo que sabía de unas 12 muertes similares.
“El tipo me dijo: ‘Creo que su hija se ha convertido en la número 13′”, recordó Mary Kay.
Los Wade demandaron a Glaxo por homicidio culposo en el tribunal de primera instancia de Filadelfia. La empresa negó su responsabilidad.
Como parte del litigio, el cuerpo de Lisa fue exhumado y se hizo una autopsia, pero no fue suficiente para establecer con certeza la causa de muerte. El informe de un patólogo forense concluyó que Lisa murió de “arritmia cardiaca e insuficiencia cardíaca aguda por complicaciones de asma bronquial o su tratamiento”.
En una declaración a ProPublica, Glaxo dijo, “Tenemos prohibido hablar sobre pacientes específicos, el estado de su enfermedad asmática, el uso de medicamentos recetados, y otra serie de factores críticos que pueden ser útiles para hacer una evaluación de causalidad médica y otras alternativas de causalidad médica”.
El caso Wade se resolvió extrajudicialmente y de forma confidencial.
Una llamado a aclarar las dudas sobre el exceso de muertes
Mientras los Wade buscaban respuestas acerca de su hija, la comunidad del asma recibió una sacudida. Glaxo detuvo su ensayo de seguridad de salmeterol antes de lo esperado.
Iniciado en 1996, el estudio era conocido por el acrónimo de SMART y se había convertido en el ensayo más grande del medicamento contra el asma, incluía a 26.000 pacientes. Pero cuando saltaron las alertas por la muerte de 13 pacientes tratados con salmeterol, la junta de seguridad del estudio recomendó que o bien se inscribiera a más pacientes o se cerrase.
En enero de 2003, Glaxo cerró el estudio y notificó a los proveedores de servicios de salud y al público sobre sus resultados: La tasa de muerte relacionada con el asma entre los pacientes tratados con salmeterol fue cuatro veces superior a la de los pacientes tratados con un placebo.
Para el investigador de Arizona, Martínez, la terminación anticipada de SMART fue como si le hubiera caído un “rayo”. Había empezado siendo un admirador de Advair, “feliz con el medicamento”, como él decía. Si bien Martínez todavía creía que Advair era la mejor opción para algunos pacientes, le preocupaba el riesgo del salmeterol.
Para agravar el problema, el análisis inicial que hizo Glaxo de los resultados de SMART presentaba números que aparentaban ser mejores de lo que eran [9].
Sin decirle nada a la FDA, la compañía incluyó resultados que se produjeron hasta seis meses después de que se clausurara el estudio. Con esto lograron que aumentase el número de muertes por asma entre los pacientes tratados con placebos, reduciéndose la brecha con los tratados con salmeterol.
La FDA se dio cuenta y Glaxo tuvo que volver a presentar sus resultados. La agencia etiquetó el análisis inicial como “artificial”.
En una declaración sobre el asunto, la compañía dijo que “comunicó activamente los resultados a los organismos reguladores y a otras partes interesadas, y que la información se hizo pública con prontitud”.
En cuestión de meses, la FDA aprobó nuevas advertencias para las etiquetas de todos los medicamentos ABAP, incluyendo Advair.
A principios de 2005, el estudio SMART seguía siendo ampliamente debatido en la comunidad del asma. La FDA invitó a Martínez y otros expertos para ayudar a decidir los pasos siguientes.
En conversaciones privadas con la FDA, Glaxo había argumentado que el ingrediente esteroide de Advair mejoraba el riesgo del salmeterol. La agencia había rechazado esa afirmación porque no tenía evidencia que se había probado.
Ese julio, la agencia convocó a su Comité Asesor de Medicamentos para Neumología y Alergias para hablar sobre la necesidad de incluir advertencias adicionales. A medida que se desarrollaba el debate, un panelista – David A. Schoenfeld, profesor de medicina y estadística de Harvard – calculó el riesgo de muerte para los usuarios de salmeterol, utilizando los datos de SMART. Determinó que equivalía a una muerte adicional por cada 700 pacientes con un año de exposición [10].
La cifra alarmó a los miembros del equipo de Glaxo, les preocupaba que la estimación “pudiera divulgarse sin las advertencias apropiadas” y hacer un “flaco favor para los pacientes”. La compañía citó estudios en los que no “se detectó un riesgo atribuible de ese tipo”.
Una presentadora de la empresa, la doctora Katherine Knobil, dijo que el número de muertes durante SMART era demasiado pequeño para poder tener “una explicación clara de los resultados.”
Martínez reconoció la teoría de Glaxo de que el ingrediente esteroide de Advair podía compensar el riesgo de salmeterol, pero dijo que SMART no fue diseñado para responder esa pregunta. “No creo que los datos, tal como lo veo hoy, permitan decir que los esteroides reducen el riesgo”, dijo al grupo [11].
En cambio, Martínez sospechaba que medicamentos como salmeterol podrían estar fracasando en un pequeño grupo de pacientes, incluyendo aquellos con variaciones genéticas raras. Para esa población “la principal expresión de la enfermedad son los ataques graves que estos medicamentos no solo no pueden controlar sino que los pueden empeorar”, dijo [12].
Martínez salió convencido de que la respuesta era más investigación – y que los fabricantes de medicamentos debían analizar los datos con mayor profundidad.
Ese diciembre, Martínez tomó la inusual medida de publicar un ensayo en el New England Journal of Medicine. “Hasta que los fabricantes de estos medicamentos realicen los estudios necesarios para aclarar las dudas”, escribió Martínez, la seguridad de los medicamentos como Advair “seguirá siendo incierta” [13].
Los médicos no van a escuchar a la FDA
La FDA no ordenó estudios. Pero un mes antes de que se publicara el artículo de Martínez, la agencia volvió a revisar la etiqueta de Advair que había sido redactada utilizando términos amplios.
A finales de 2005, el regulador exigió la utilización de un lenguaje diferente en la sección “uso”, donde se dijera que “los médicos sólo deben recetar” el fármaco a los pacientes cuyo asma no haya podido ser controlado con los inhaladores como Flovent, o cuyo asma “claramente justifica” el uso de más de un medicamento.
Públicamente, los ejecutivos de Glaxo se encogieron de hombros. Aunque los fabricantes no pueden promocionar medicamentos para uso fuera de etiqueta, los médicos son libres de prescribir como mejor les parezca.
La etiqueta revisada “no va a tener un gran impacto” en las ventas del medicamento de grandes ventas de Glaxo, dijo el CEO Jean-Pierre Garnier a los analistas de Wall Street en enero de 2006. Los médicos, dijo, “no van a escuchar la FDA.”
Los ejecutivos de Glaxo no fueron tan optimistas.
Según los documentos del Departamento de Justicia que fueron desprecintados a petición de ProPublica, para aumentar las ventas de Advair, los visitadores médicos se habían concentrado en los médicos con un “elevado volumen de pacientes de Medicaid”. Los documentos incluso muestran como un alto ejecutivo de la compañía se había jactado de los resultados en una reunión informativa para los inversores.
Cuando la FDA recomendó los cambios a la etiqueta, los funcionarios de Medicaid del estado de Arkansas intentaron limitar el acceso al medicamento. Un análisis realizado por epidemiólogos del estado confirmó que la mayoría de los pacientes de Medicaid con casos leves de asma estaban recibiendo Advair, a pesar de que las guías de tratamiento lo desaconsejaban [14].
“Las personas estaban siendo tratadas con el medicamento más caro, la combinación más arriesgada, utilizando el medicamento reservado para los casos más complicados, sin evidencia de que lo necesitaran”, dijo el doctor Mark Helm, director del estudio en Arkansas.
El programa de Medicaid de Arkansas comenzó a exigir a los médicos que antes de prescribir Advair obtuvieran una autorización. Helm dijo que el cambio redujo drásticamente el número de recetas sin que se detectaran consecuencias adversas para la salud de los pacientes. Pero cuando Helm y sus colegas comenzaron a compartir su enfoque con los funcionarios de Medicaid de otros estados, Glaxo lanzó una contraofensiva para asegurarse de que lo ocurrido en Arkansas se quedaba en Arkansas.
Cuando Ohio propuso restricciones, un cabildero de compañía reportó el testimonio de un médico que las calificaba como una “carga innecesaria” que sería “peligrosa para los pacientes”, según muestra una cadena de correos electrónicos de abril de 2007 [15].
Finalmente Ohio optó por imponer límites, pero la oposición de la empresa hizo que se alargase el debate durante un período adicional de tres meses. El retraso fue suficientemente valioso para Glaxo, y sus ejecutivos nominaron a los involucrados para recibir los premios Spirit “Spirit Awards”, según uno de los mensajes de correo electrónico de la empresa [15].
Unos años después, sólo ocho estados habían restringido la prescripción de Advair en el programa de Medicaid.
En respuesta a las preguntas sobre el cabildeo, Glaxo dijo en un comunicado que ha trabajado con muchos estados para “garantizar la disponibilidad” de los medicamentos, incluyendo Advair, y que no está de acuerdo con los esfuerzos que “niegan el tratamiento a pacientes apropiados según las recomendaciones de las guías nacionales”.
En los tribunales, una lucha por la divulgación
Glaxo se defendió de una amenaza. Ahora sus abogados tenían que lidiar con otra: Se había ido acumulando una pila creciente de demandas contra la compañía, culpando a Advair de muertes o daños por ataques de asma graves.
En el verano de 2006, un caso en un área rural de Alabama tomó mayor relevancia cuando abogados de los demandantes presionaron para que se divulgara el alijo de documentos internos de Glaxo sobre Advair. El demandante era un conductor de camión de Alabama llamado Earl Faulk, quien sostuvo que la muerte de su hijo de 20 años, Marcus, estaba vinculada al uso de Advair y Serevent.
Los abogados de la empresa resistieron la solicitud de documentos de Faulk, diciendo que Glaxo ya había divulgado más de un millón de páginas. Los documentos adicionales incluían comunicaciones privadas entre la empresa y sus abogados, y no deberían ser entregados, argumentaron.
La decisión recayó sobre Christina Crow, una abogada contratada como experta especial por el juez que presidía el caso.
Crow cuestionó la afirmación de Glaxo de que el intercambio de información entre abogado y cliente fuese privilegiado. Los documentos “no eran sobre solicitudes de consejo”, dijo en una entrevista. “Parecían estar copiando a un abogado simplemente para poder invocar el privilegio”.
Crow ordenó a la empresa que entregara más de 100 documentos. Sin embargo, antes de que los registros pudieran cambiar de mano, Glaxo y Faulk- resolvieron el caso de forma confidencial.
Otros casos también terminaron abruptamente cuando los abogados intentaron obtener los mismos documentos, según la abogada de un demandante, Lynn Seithel. Ex legisladora republicana de Carolina del Sur, Seithel, estima que “trabajó en alrededor de 250 casos” que involucraban a Advair. De acuerdo a los registros, ninguno fue a juicio.
Al igual que en la demanda de Wade, Glaxo negó tener responsabilidad y dijo que no podía comentar sobre los casos o su resolución.
Crow puede ser la única persona, a excepción de Glaxo o sus abogados, que ha visto los documentos que Faulk buscaba. “Aprendí mucho sobre el asma y Advair”, dijo Crow. Si bien tiene prohibido revelar lo que dicen, Crow dijo sentirse aliviada porque los miembros de su familia “no tienen la enfermedad ni toman la medicina.”
‘¿Cómo podemos justificar que millones de pacientes se expongan al riesgo?’
Los acuerdos legales mantienen algunos de los secretos de Advair fuera del escrutinio público, pero no aminoran el debate sobre su seguridad.
En diciembre de 2008, cuando los científicos de la FDA tuvieron posiciones encontradas sobre si Advair debía seguir siendo autorizado para tratar el asma, la disputa saltó a la esfera pública. La agencia se negó a permitir que los funcionarios fueran entrevistados.
Martínez estuvo presente cuando la FDA convocó a tres grupos de asesores diferentes para discutir lo que se debía hacer con los beta-agonistas de acción prolongada, como salmeterol, el ingrediente de Advair vinculado a las muertes por asma.
Advair, con más de tres millones de usuarios asmáticos, era el medicamento más vendido entre todas las combinaciones con ABAPs. Estos medicamentos también se utilizan para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero no se ha demostrado un aumento del riesgo de mortalidad para los pacientes con EPOC.
El Dr. Andrew Mosholder, de la FDA, relató los resultados del estudio SMART que Glaxo había cerrado cinco años antes: El salmeterol se relacionó con una muerte adicional por asma por cada 1.300 pacientes en un ensayo de 28 semanas [25]. Expresado en términos de un año completo, el equivalente a la estimación de uno de cada 700 que Schoenfeld, de Harvard, había citado en 2005.
Graham, que forma parte de equipo de vigilancia y epidemiologia, con Mosholder y otros dijeron que no había evidencia de que los riesgos de Advair no fueran tan altos o peores. Hablando sobre su agencia, dijo que la FDA debería haber ordenado a Glaxo que hiciera un ensayo de seguridad de gran tamaño “Hace muchos, muchos años.” La empresa “aparentemente no se prestó” para hacerlo, anotó.
El ascenso de Advair
1993: Un estudio en Gran Bretaña del inhalador Serevent de GlaxoSmithKline detecta un pequeño número de exceso de muertes relacionadas con asma [16].
1994: La FDA aprueba Serevent para tratar el asma en los EE.UU [17].
1996: Glaxo lanza un estudio masivo de seguridad del ingrediente de Serevent, salmeterol.
1999: El panel de asesores de la FDA aprueba Advair – que contiene salmeterol – pero quiere claridad en que no debe usarse para el asma leve.
2000: La FDA aprueba Advair con un etiquetado ambiguo sobre la idoneidad de Advair para el asma leve [18].
2001: Advair es lanzado al mercado en una convención de ventas de Las Vegas.
2003: El ensayo Serevent de Glaxo es interrumpido después de 13 muertes de pacientes tratados con salmeterol; la FDA emite advertencias [19].
2005: La FDA requiere cambios en la etiqueta aclarando que Advair no es para los pacientes cuyo asma está controlado con otros medicamentos [20].
2006: Citando su uso excesivo, el programa Medicaid de Arkansas restringe el uso de Advair [21].
2008: Los grupos asesores de la FDA dicen que las drogas como Advair son beneficiosas, pero discuten la necesidad de más investigación de seguridad [22].
2009: Las ventas estadounidenses de Advair alcanzan los US$4.000 millones.
2010: La FDA anuncia nuevas restricciones al uso y ensayos de seguridad para Advair y medicamentos similares [23].
2012: El Departamento de Justicia y Glaxo anuncian un acuerdo con los denunciantes [24]; la compañía niega irregularidades en relación con Advair, pero está de acuerdo en cambiar las prácticas de marketing y pagar US$700 millones.
2013: Las ventas estadounidenses de Advair alcanzan los US$4,600 millones.
2014: Un estudio de la FDA dice que las acciones de 2.010 tuvieron poco impacto en reducir el uso excesivo de Advair y los medicamentos similares.
Fuentes: documentos de la FDA y el Departamento de Justicia. Investigación ProPublica.
“¿Cómo podemos justificar la exposición de millones de personas a lo que debemos concluir que es un riesgo extremadamente alto de la muerte?” Graham preguntó, refiriéndose a Advair y otros productos en combinación con ABAP [26]. Él y Mosholder no podían, dijo Graham. Los dos recomendaron que la FDA no aprobase los medicamentos para el cuidado del asma.
Esta postura los puso en desacuerdo con los expertos en neumología de la FDA. El Dr. Badrul Chowdhury, director de la división neumología de la agencia, respondió que sacar a Advair del mercado podría empeorar las cosas.
Chowdhury dijo que las muertes por asma se habían reducido desde que Advair estaba en el mercado. Los pacientes pueden recurrir a fármacos menos eficaces o hacer un uso más frecuente de inhaladores de rescate, lo que también conlleva un riesgo de mortalidad, dijo.
“Este cambio no va a reducir la mortalidad, y puede aumentarla”, dijo Chowdhury. También citó un meta-análisis realizado por la FDA de múltiples estudios que colectivamente sugerían que Advair era más seguro que otras drogas ABAP. Cualquier riesgo se puede manejar con un etiquetado adecuado, dijo.
En una declaración a ProPublica, Glaxo dijo que [si Advair provocara] un exceso de muertes por asma, como el observado en el estudio SMART, “se hubiera esperado un aumento significativo de víctimas mortales por asma en lugar de la disminución observada” en los últimos años.
Partidarios de Advair – desde familias con niños asmáticos hasta los médicos – también defendieron el medicamento durante la reunión de la FDA.
En última instancia, los consejeros se sumaron a Chowdury. Martínez se unió a un voto unánime afirmando que los beneficios de Advair superaban cualquier riesgo en adultos. Por un estrecho margen, el grupo también respaldó su uso continuado en niños.
Cuatro meses después, otra voz influyente entró en el debate.
El Dr. Jeffrey Drazen era a la vez editor jefe de la revista New England Journal of Medicine e investigador veterano del asma en la Facultad de Medicina de Harvard. Se sentía decepcionado por los años de parálisis en torno al tema de los estudios de seguridad de los ABAP.
En una editorial, Drazen y un co-autor canadiense, escribieron que si los fabricantes de medicamentos no lanzaban nuevos ensayos para abordar el asunto, la FDA debería obligarlos a hacerlo. “Como miembros de una comunidad de médicos, debemos exigir que se hagan este tipo de estudios, que se hagan pronto, y se hagan correctamente,” escribieron [27].
Con ventas de Advair y medicamentos similares que superan los US$6.000 millones al año, incluso un ensayo de gran tamaño costaría el equivalente a sólo un par de semanas de ganancias, dijeron.
La FDA tardó casi un año en reaccionar.
En febrero de 2010, la agencia exigió a Glaxo y a otros tres fabricantes que hicieran estudios lo suficientemente grandes como para poder medir el riesgo que tienen sus medicamentos de producir muertes por asma y causar hospitalizaciones que amenazan la vida [28].
Los ensayos formaron parte de una iniciativa más amplia de la FDA que también incorporó el tema de su uso inadecuado [29].
Advair había estado en el mercado desde hacía casi una década. Estudios de utilización confirmaron lo que Helm encontró en Arkansas – Advair había sido prescrito de manera inapropiada a la mayoría de los pacientes que lo consumían.
La iniciativa de la FDA incluyó la utilización de un lenguaje más fuerte en las etiquetas de los medicamentos, haciendo hincapié en que sólo deben ser prescritos si otras terapias habían demostrado ser insuficientes y que deberían suprimirse tan pronto como fuera posible.
Marketing y sobreutilización generalizada
Mientras los reguladores de la FDA avanzaban, sus investigadores comenzaron a trabajar con los fiscales federales en un caso que involucraba a Glaxo y Advair.
Años antes, visitadores médicos de Glaxo, incluyendo algunos que habían dejado la compañía, habían presentado demandas en virtud de la Ley de Reclamos Falsos Estados Unidos, alegando que la compañía había hecho propaganda ilegal de varios de sus medicamentos y defraudado a los programas de salud federales.
El Departamento de Justicia finalmente reunió los casos, proporcionando a los demandantes acceso a millones de registros que había obtenido de Glaxo.
Inicialmente, el caso se había centrado en otros productos de Glaxo, pero según los documentos de la corte en 2009 , durante una reunión con los fiscales del gobierno en Boston, los abogados de los denunciantes mostraron evidencia de que Glaxo había promocionado Advair para tratar a pacientes con asma leve, sabiendo que no estaba indicado.
Una presentación de Glaxo de 2004 explica cómo superar la idea de que “Advair es demasiado medicamento para mis pacientes leves” [30]. Otra se hizo eco de la pregunta que un ejecutivo de Glaxo había hecho durante su lanzamiento en Las Vegas: “¿Por qué no todos los pacientes asmáticos pueden utilizan Advair?”[31].
En 2011, el Departamento de Justicia presentó – aún bajo sello – una acusación por fraude civil alegando, entre otras cosas, que Glaxo había promocionado ilegalmente Advair, exponiendo a los pacientes a “riesgos de seguridad significativos y sin que el tratamiento hubiera demostrado que podía aportarles beneficios” [32].
El resultado fue “sobreutilización masiva de Advair” por personas que, de acuerdo con las directrices federales de tratamiento, no debían haberlo tomado, alegó el gobierno [33].
Basándose en parte en los documentos de Glaxo, la denuncia estimó que el uso indebido era de entre 50 y 90 por ciento. Por otra parte, Glaxo había promovido Advair por encima de su medicamento más barato Flovent [34], incluso cuando Flovent era médicamente apropiado, dijo el gobierno.
Las acusaciones no se hicieron públicas hasta el verano de 2012, cuando el gobierno y Glaxo llegaron a un acuerdo. Aunque Glaxo negó irregularidades en relación con Advair, la compañía acordó pagar más de US$700 millones por acusaciones relacionados con el medicamento. Este pago formaba parte de un acuerdo de US$3000 millones que involucraba a ocho medicamentos.
“El acuerdo era una manera de resolver las acusaciones del gobierno y seguir adelante”, informó la compañía a ProPublica.
Glaxo también acordó reformar sus prácticas de marketing [35]. Cambió el sistema de bonificación para sus visitadores médicos en el año 2011 y el año pasado se comprometió a poner fin a la práctica de pagar a los médicos por hablar a favor de sus medicamentos. “Nos hemos hecho responsables de nuestra anterior conducta, aprendimos de nuestros errores y hemos cambiado como compañía”, dijo Glaxo en un comunicado.
Las noticias sobre el acuerdo de julio de 2012 se centraron principalmente en otros fármacos de Glaxo, no en Advair, que sigue conservando gran parte de su halo entre los médicos y pacientes. Las ventas superaron los US$ 4.000 millones en los EE UU ese año, cinco veces más de lo que pagó Glaxo para resolver las demandas del gobierno.
Una pista genética, años después de que surgiera la idea
Los ensayos de seguridad ordenados por la FDA se iniciaron en 2011, y Glaxo dijo que está “trabajando diligentemente” para cumplir con el mandato de la agencia.
En respuesta a los críticos como Drazen, Martínez y Graham, que dicen que la empresa debería haber iniciado un ensayo, Glaxo dijo en un comunicado que ninguno de los fabricantes de medicamentos que realizan estudios lo había hecho ya que “esperaban las directrices” de la FDA.
Glaxo dijo que no ha habido muertes por asma durante el ensayo. La compañía también dijo que los resultados para los subgrupos de adultos y adolescentes deben estar disponibles este otoño, lo que convertiría a Glaxo en el primero en informar de sus resultados. Se espera que otro estudio pediátrico se finalice antes de la fecha límite de la FDA, dijo la compañía.
Como parte del ensayo, Glaxo dijo que está recogiendo información genética para avanzar la investigación, a pesar de que la FDA no la requiere. Hace ocho años, sin embargo, la empresa dejó pasar la oportunidad de seguir una línea de investigación genética que ya ha demostrado ser fructífera.
En 2007, Glaxo envió a Martínez un correo electrónico preguntando acerca de su interés en investigar si la genética podría explicar los ataques de asma graves en pacientes que toman medicamentos ABAP. Martínez respondió preguntando sobre “la seriedad con que GSK [Glaxo] quería estudiar estos temas”.
Martínez propuso un estudio de variantes genéticas raras, diciendo que podría poner a Glaxo “a la vanguardia de la genética del asma grave”, según correos electrónicos obtenidos gracias a la ley de Arizona de registros públicos. Un científico de Glaxo, Steve Yancey, fue a Tucson para reunirse con Martínez, quien recibió un pequeño pago como consultor.
Glaxo y Martínez nunca se asociaron. Pero el año pasado, Lancet Respiratory Medicine, una filial de la prestigiosa revista médica británica, publicó un estudio que era esencialmente el mismo que había propuesto Martínez [36].
Los autores encontraron que pacientes con variantes genéticas raras tratados con ABAP tenían el doble de la tasa de hospitalizaciones relacionadas con asma y una mayor incidencia de ataques de asma.
Los contribuyentes estadounidenses financiaron la investigación a través de subsidios federales [36].
Al preguntarle a Glaxo por qué no siguió con Martínez, la compañía dijo que en eso momento carecía de una base de datos genéticos. Glaxo dijo que ahora tiene datos suficientes para hacer su propio estudio y espera tener los resultados este otoño.
El mal uso de Advair y otros medicamentos con beta-agonistas de acción prolongada persiste, según un equipo de la FDA y de investigadores independientes. Su largo estudio [37] publicado en enero de 2014, pasó casi desapercibido, y examinó el efecto de los cambios en la etiqueta y de la guía para los pacientes que la FDA ordenó en 2010. Se encontró que tuvieron poco o ningún impacto: la proporción de pacientes que comenzaron a tomar de forma inapropiada los ABAP se mantuvo a aproximadamente en el 27%. Tampoco se observaron cambios durante el periodo de tiempo que los pacientes utilizaron el medicamento.
Los resultados de este estudio llegaron dos años después de que Glaxo enviara a la FDA su propio estudio de utilización, en el que afirmaba que había habido un descenso en el número de recetas Advair entre 2005 y 2011, demostrando que sus comunicaciones de seguridad estaban funcionando [38].
Martínez señaló que los mayores descensos fueron en dispensación pediátrica, mientras que los adultos representaron más del 80% de los usuarios de Advair en el estudio de Glaxo.
En un correo electrónico, Glaxo criticó el estudio de la FDA por basarse en los medicamentos que han pagado las compañías de seguros, que no indican la gravedad del asma u otros factores que un médico puede considerar al recetar Advair. “El médico es el más calificado para tomar la decisión correcta sobre qué terapia debe iniciar un paciente”, dijo la compañía.
Aproximadamente uno de cada seis estadounidenses con asma usa Advair o un medicamento similar, según el estudio de la FDA. Aunque los competidores han captado una cuota del mercado de Advair, cuyas ventas se redujeron a US$3.000 millones el año pasado, sigue siendo el medicamento en combinación más vendido para el tratamiento del asma.
Drazen, el experto en asma de Harvard, dijo que los médicos siguen siendo leales a Advair porque ven que los pacientes mejoran. “Una de las razones por las que es difícil convencer a los neumólogos de sus riesgos es su gran eficacia”, dijo.
Los que se han visto afectados por Advair no necesitan que nadie los convenza de sus riesgos.
La hija de Tim y Sarah Passons, Brennan [39], fue una estudiante que sacaba muy buenas notas en la escuela católica Reina de los Ángeles al norte de Atlanta. Había tomado Advair continuamente durante cuatro años, cuando, una noche de octubre en 2011, no pudo respirar y la llevaron al hospital. Brennan murió en menos de una hora, dijeron sus padres. Una autopsia mostró que sus vías respiratorias se llenaron de moco. Tenía 11 años.
Al igual que los Wade una década antes, los Passons analizaron la información de la FDA, hablaron con profesionales de la salud para encontrar una explicación y también estudiaron el caso del Departamento de Justicia.
Sarah Passons llegó a creer que Advair contribuyó a la muerte de Brennan – y que la FDA, Glaxo y la comunidad médica no había podido comunicar adecuadamente los verdaderos riesgos del medicamento.
Ahora, la familia está persuadiendo a las farmacias para que se esfuercen más en alertar a los pacientes sobre los riesgos de los medicamentos que se mencionan en los prospectos. El inserto de Advair, incluyendo una guía para los pacientes, tiene más de 60 páginas.
Es posible que no se lean los insertos, como un representante de los pacientes reconoció en la reunión consultiva de la FDA en 2008.
“Tengo que decirte”, dijo Andrea Holka, una residente de Nebraska con dos hijos asmáticos, “hemos estado tomando medicamentos diferentes para el asma durante los últimos 10 años, y todavía no me he sentado a leer todo el inserto para el paciente, es vergonzoso”.
Los Passons han creado una modesta fundación y un sitio web para educar a otros. Sarah dijo “quiero evitar la muerte de otros niños.
Referencias