Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Ética, Derecho y Ensayos Clínicos
Investigaciones
Rosuvastatina: ganador en las guerras de estatinas, sin perjuicio a la salud de los pacientes
(Rosuvastatin: winner in the statin wars, patients’ health notwithstanding)
Sidney Wolfe
BMJ 2015; 350:h1388
Traducido por Salud y Fármacos
En EE UU se gasta más en rosuvastatina que en cualquier otra estatina. Sin embargo, la evidencia de sus beneficios para la salud siempre ha sido débil y cada vez hay más pruebas de sus efectos adversos. Sidney Wolfe explica por qué piensa que el medicamento debería haber sido retirada del mercado y por qué no se debe utilizar
El año pasado, la rosuvastatina (Crestor) fue el medicamento de marca más recetado en los EE UU, con 22,3 millones de recetas y US$5.800 millones en ventas [1]. A nivel global, en el 2013, sus ventas fueron de US$8.200 millones, el tercer medicamento de marca con mayores ventas [2]. Dada la larga y persistente falta de evidencia de que la rosuvastatina aporte beneficios comparativamente superiores y la creciente evidencia de sus riesgos, es lógico preguntarse ¿cómo ha sucedido esto? La respuesta corta es que de entre todas las estatinas que hay en el mercado, la capacidad de la rosuvastatina de reducir el colesterol, miligramo por miligramo, es superior a todas los demás, un hecho que las campañas publicitarias han explotado. Pero ¿qué se sabe sobre su capacidad para mejorar la salud, previniendo los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares?
Menos evidencia de beneficio clínico desde la aprobación
Cuando la rosuvastatina fue aprobada en los EE UU en 2003 para reducir el colesterol, había otras tres estatinas -simvastatina, pravastatina, lovastatina- que ya habían obtenido el permiso de comercialización de la FDA para reducir el riesgo cardiovascular, y en el 2004 se demostró que una cuarta, la atorvastatina, aportaba ese beneficio clínico [3].
La rosuvastatina no logró el permiso de comercialización para reducir el riesgo cardiovascular hasta 2010, y entonces sólo para la prevención primaria de los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. La aprobación se basó en los resultados del estudio JUPITER, que sólo incluyó pacientes con alteración de ambas lipoproteínas: el colesterol de baja densidad (LDL) <130 mg / dl (3,4 mmol / l) y la proteína C reactiva ≥ 2 mg / L (19 nmol / L) [4] y por lo tanto la generalización de sus resultados es limitada.
Otras críticas al estudio incluyen la preocupación de qué tamaño del beneficio del tratamiento podría haber sido exagerado al ser interrumpido prematuramente [5]. Las simulaciones muestran que cuando los ensayos se suspenden antes de lo planificado se sobrestiman sistemáticamente los efectos del tratamiento. Esto se demuestra en los resultados de un estudio que compara el tamaño del beneficio en 91 ensayos aleatorios controlados que se detuvieron o truncaron tempranamente con el de 424 ensayos no truncados; todos los ensayos estaban estudiando las mismas preguntas de investigación en la misma enfermedad. Los resultados combinados mostraron que los ensayos que por mostrar beneficios se detuvieron tempranamente “sobrestimaron sistemáticamente los efectos del tratamiento sobre el resultado que precipitó la interrupción temprana del estudio”, especialmente en el caso de estudios que se pararon con menos de 500 eventos clínicos [6]. Cuando Júpiter se interrumpió tempranamente por los beneficios observados, el número acumulado de eventos clínicos era de 393 [2]. El relativamente mayor tamaño del beneficio observado en JUPITER comparado con los otros ensayos con estatinas es casi seguro que, al menos en parte, se debe a su interrupción temprana. Un menor beneficio podría verse superado por los riesgos de la rosuvastatina.
Para cuando en 2010 la rosuvastatina fue aprobada para la prevención primaria, las tres estatinas más prescritas habían sido aprobadas, después de múltiples ensayos, para la prevención primaria y secundaria, incluso en pacientes con la fracción LDL del colesterol elevada, y habían mostrado beneficios (atorvastatina, cuatro ensayos; pravastatina, tres ensayos, y simvastatina, dos ensayos) [3].
Más evidencia de riesgos
Además de que la evidencia sobre el beneficio clínico de la rosuvastatina es sustancialmente menos robusta que para las otras tres estatinas, hay evidencia creciente de que el fármaco también conlleva un mayor riesgo de efectos adversos graves. Los resultados preespecificados en el estudio JUPITER incluyeron no sólo los puntos finales cardiovasculares sino también diabetes de nueva aparición [2]. Irónicamente, esta medida de impacto “esperanzadora” se incluyó porque un estudio anterior había encontrado que la pravastatina redujo los casos de diabetes de nueva aparición [7,8]. En JUPITER, sin embargo, hubo una incidencia significativamente mayor (26%) de diabetes de nueva aparición en el grupo tratado con rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.
Una reciente revisión de 17 ensayos aleatorios con 113.394 pacientes que comparó el riesgo de diabetes de nueva aparición de las diversas estatinas corroboró este hallazgo [9]. El tratamiento con rosuvastatina en comparación con placebo, se asoció con un aumento relativo del 25% en el riesgo de desarrollar diabetes; la pravastatina se asoció con el riesgo más bajo, un incremento del 7%. Un estudio observacional anterior con 240.000 pacientes que iniciaron el tratamiento con estatinas también encontró que la rosuvastatina se asoció al mayor riesgo de producir diabetes y la pravastatina con el más bajo [10].
Las diferencias en la incidencia de diabetes de nueva aparición son probablemente causadas por los diferentes efectos metabólicos de la rosuvastatina y la pravastatina. En otro estudio aleatorizado de pacientes con colesterol alto, la rosuvastatina aumentó significativamente la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y los niveles de insulina en ayunas, y disminuyó la sensibilidad a la insulina, mientras que la pravastatina redujo significativamente la HbA1C y los niveles de insulina en ayunas, y aumentó la sensibilidad a la insulina [11]. Recientemente se ha concluido una revisión de la evidencia existente sobre los diferentes efectos metabólicos de las diferentes estatinas [12].
La etiqueta/ ficha técnica de la rosuvastatina aprobada por la FDA ahora dice: “En JUPITER, hubo una frecuencia significativamente mayor de diabetes mellitus en pacientes tratados con rosuvastatina (2,8%) comparado con los pacientes tratados con placebo (2,3%)” [13]. El etiquetado/ficha técnica de las otras estatinas se limita a afirmar que “se han reportado aumentos en los niveles de HbA1c y de glucosa sérica en ayunas con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa”.
Antes de que se aprobara la rosuvastatina se habían identificado problemas serios. Public Citizen se opuso a la aprobación de la rosuvastatina en 2003 [14], y en 2004 solicitó a la FDA que prohibiera el medicamento debido a dos efectos adversos graves [15]. El primero fue la rabdomiolisis. La rosuvastatina es la única estatina que antes de ser aprobada, durante los ensayos clínicos aleatorizados y controlados, se vinculó a casos de rabdomiólisis. Ni siquiera en el caso de la cerivastatina, finalmente prohibida por los casos de rabdomiólisis, se habían detectado casos de rabdomiolisis durante los ensayos clínicos previos a su aprobación. En un estudio reciente, realizado en el Reino Unido, que involucró a 641.703 pacientes que fueron prescritos diferentes estatinas, los que tomaron rosuvastatina tuvieron un riesgo significativamente mayor de presentar la actividad de la creatina fosfoquinasa anormalmente elevada comparado con los pacientes tratados con grandes dosis diarias de otras estatinas (simvastatina, pravastatina o atorvastatina) [16].
La segunda preocupación seria fue la aparición de problemas renales durante los ensayos clínicos realizados antes de su aprobación. En ese momento, la rosuvastatina era la única estatina que se había asociado con proteinuria y hematuria. De acuerdo con documentos de la FDA, “en el subgrupo de pacientes positivos al test rápido [con varilla] de proteína y sangre en orina, el porcentaje de pacientes con aumento de la creatinina sérica de 30% respecto al valor basal fue de 14%, 16%, 24%, 33% y 41 % para los tratados con 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg de rosuvastatina, respectivamente. . . Estos datos sugieren que algunos pacientes con mayores niveles de proteinuria y hematuria pueden progresar a enfermedad renal clínicamente relevante”[17].
Aunque la FDA rechazó nuestra petición para prohibir la rosuvastatina en 2005, la agencia estuvo de acuerdo en que: “Además esporádicamente se observaron anomalías en la orina, específicamente proteinuria y hematuria, que no se habían detectado anteriormente en la revisión de las solicitudes de comercialización de otras estatinas y que no se conocen como efecto de clase, en un pequeño porcentaje de los pacientes tratados con rosuvastatina, y su incidencia más alta se produjo con la dosis de 80 mg” [18].
Otras preocupaciones sobre los efectos renales de rosuvastatina se observaron en un estudio aleatorizado financiado por AstraZeneca que comparaba altas dosis de rosuvastatina con atorvastatina en pacientes diabéticos con enfermedad renal progresiva [19]. Aunque la rosuvastatina redujo la concentración de lípidos en plasma en mayor medida que la atorvastatina, el estudio concluyó que “la atorvastatina parece tener efectos más renoprotectores.” “La excreción urinaria de proteínas se redujo durante un año de tratamiento con 80 mg atorvastatina, sin cambios significativos en las estimaciones de tasa de filtración glomerular (FGe). En los pacientes que recibieron rosuvastatina 40 mg, sin embargo, “la excreción urinaria de proteínas no fue significativamente diferente de la línea de base, pero los pacientes experimentaron una disminución significativa del valor inicial de FGe, y la duplicación de la creatinina sérica y el fallo renal agudo fueron más frecuentes en este grupo” [19].
¿Por qué sigue siendo tan popular?
Dada la evidencia de mayor riesgo y menor beneficio clínico que las otras estatinas ¿cómo le ha ido tan bien durante tanto tiempo?
Una respuesta profética se puede encontrar en una editorial del Lancet de octubre de 2003, “Las guerras de estatinas: ¿Por qué AstraZeneca debe retirarse” [20]. Afirmó que el presidente ejecutivo de AstraZeneca, Tom McKillop, “se ha comprometido a hacer todo lo posible para persuadir a los médicos a prescribir rosuvastatina, incluyendo el lanzamiento de una campaña de promoción estimada en US$1,000 millones durante el primer año. ‘Tenemos que aprovechar el impulso’, él [McKillop] dijo en una reunión reciente de inversionistas. “Solo te dan una oportunidad para lanzar un producto nuevo e importante. Esta es nuestra oportunidad”. La editorial concluye: “Los médicos deben decir la verdad a sus pacientes acerca de la rosuvastatina, que en comparación con sus competidores, la rosuvastatina tiene una base de evidencia clínica inferior para su uso seguro. AstraZeneca ha lanzado a su máquina de marketing de forma demasiado dura y demasiado rápida. Es hora de que McKillop desista de esta campaña sin principios”.
McKillop respondió rápidamente, acusando a la revista de no decir la verdad, y declarando a continuación “Crestor es un medicamento ampliamente estudiado y bien tolerado, con un perfil de seguridad comparable al de otras estatinas comercializadas, y tiene mayor capacidad para lograr que los pacientes alcancen sus objetivos de colesterol que cualquier otro producto administrado solo”. Refiriéndose a la necesidad insatisfecha de un tratamiento adecuado con efecto hipolipemiante, McKillop declaró que “Con esta necesidad médica convincente, es impensable que debamos desistir de nuestros esfuerzos para lograr que este medicamento esté más ampliamente disponible para los médicos y pacientes”[21].
Apenas más de un año después, en diciembre de 2004, la FDA tuvo que enviar una carta a AstraZeneca exigiendo que se pusiera fin inmediatamente a un anuncio en el Washington Post que contenía información falsa y engañosa sobre los riesgos de Crestor. El anuncio afirmaba que “Los científicos de la FDA, que son responsables de la aprobación y el monitoreo de CRESTOR, tan recientemente como el pasado viernes, han confirmado públicamente que CRESTOR es seguro y eficaz; y que las preocupaciones que se han planteado no tienen ninguna base médica o científica”, citando el sitio web de la FDA, que en realidad no contenía tal información [22].
El anuncio fue en respuesta a un artículo del Washington Post sobre la campaña de Public Citizen contra el medicamento, en el que se discutían los problemas de seguridad que teníamos tanto nosotros como la FDA [23]. En el artículo, Steven Galson, director interino del Centro de la FDA para la Evaluación e Investigación de Drogas, declaró que la FDA “ha estado muy preocupada por Crestor desde el día en que fue aprobado, y lo hemos estado monitoreando cuidadosamente”. Además declaró que la agencia “tiene las mismas preocupaciones con Crestor que Public Citizen”.
La carta de la FDA para AstraZeneca decía: “El anuncio ‘de seguridad del paciente’ hace falsas o engañosas afirmaciones de seguridad que minimizan los riesgos asociados con Crestor, sugiriendo con ello que Crestor es más seguro de lo que ha demostrado la evidencia sustancial o la experiencia clínica sustancial”. La agencia escribió a la compañía de nuevo al año siguiente sobre las “pretensiones de superioridad engañosas” de Crestor que aparecían en otros materiales promocionales [24].
Cuando las patentes para simvastatina, pravastatina y atorvastatina expiraron, el incremento de recetas de los medicamentos genéricos rápidamente igualó o superó los fuertes descensos en medicamentos de marca (datos de IMS Health). La patente de rosuvastatina expira en 2016, y con ella la necesidad de AstraZeneca para promocionarla. Pero por el bien de la salud pública, debemos esperar que las desventajas de la droga den lugar a una fuerte disminución de su uso antes del próximo año.
Referencias