Resumen:
Fumar aumenta notablemente el riesgo de enfermedad cardiovascular. La terapia de reemplazo de la nicotina está disponible para ayudar al cese del hábito de fumar.

Para evaluar los efectos adversos cardíacos de la terapia de reemplazo de la nicotina, llevamos a cabo una revisión bibliográfica mediante la metodología estándar de Prescrire.

Un meta-análisis de 21 ensayos aleatorizados controlados con placebo que se publicó a principios de 2014 incluyó un total de 11.647 pacientes, incluyendo 828 pacientes con riesgo alto de eventos cardiovasculares y 187 pacientes con enfermedad coronaria aguda. Se mostró que la terapia de reemplazo de la nicotina se asoció con un incremento del riesgo de trastornos cardíacos, particularmente palpitaciones, un efecto adverso conocido del tabaquismo.

En los pacientes con riesgo cardiovascular alto, un 1,2% experimentó un evento cardiovascular grave, sin diferencias estadísticamente significativas en comparación con un placebo.

Brupropión y vareniclina presentan efectos adversos graves y han recibido una evaluación menos exhaustiva en pacientes con riesgo cardiovascular alto.

En la práctica, cuando es necesario acudir a fármacos para ayudar al cese del hábito de fumar, la nicotina parece una opción terapéutica razonable. La terapia de reemplazo de la nicotina expone a los pacientes a un riesgo de palpitaciones pero raramente los expone a trastornos cardíacos graves, ni siquiera en individuos con antecedentes cardiovasculares. Además, estos efectos adversos están mejor documentados en este tipo de pacientes que los de bupropión y vareniclina. No obstante, los efectos cardíacos de la nicotina llaman al uso prudente de la terapia de reemplazo de la nicotina: debe emplearse la dosis mínima efectiva, y el objetivo debe ser la retirada total de la nicotina.

Introducción
Fumar incrementa de forma considerable el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (angina, infarto de miocardio) e ictus [1-3]. Los mecanismos por los cuales fumar acelera la arteriosclerosis y provoca los trastornos cardiovasculares son complejos. Los principales componentes responsables de estos efectos son los productos de la combustión. Otros productos como los radicales libres contribuyen al daño vascular al producir inflamación, modificaciones endoteliales, oxidación del LDL-colesterol, y activación plaquetaria [1-3].

La nicotina también contribuye a provocar trastornos coronarios agudos al producir cambios hemodinámicos, incluyendo un aumento de la frecuencia cardíaca, constricción de las arterias coronarias y cambios en la presión arterial [3, 4].

Hay disponibles varias formas de reemplazo de la nicotina para atenuar los síntomas de la retirada y aumentar la probabilidad de un cese exitoso del tabaco [3, 5-7].

A comienzos de 2015, ¿cuáles son los efectos adversos cardiovasculares conocidos de los sustitutos de la nicotina? Para responder a esta cuestión, llevamos a cabo una revisión bibliográfica mediante la metodología estándar de Prescrire.

Un meta-análisis de gran tamaño publicado en 2014
En 2014, un equipo de Estados Unidos y Canadá publicó un meta-análisis de 63 ensayos aleatorizados y controlados diseñados para evaluar el riesgo de enfermedad cardiovascular durante el cese del hábito de fumar.

21 ensayos controlados con placebo con un total de 11.647 pacientes evaluaron varias formas de terapia de reemplazo de la nicotina (chicles, parches, comprimidos, espray oral, cartuchos para la inhalación oral) [8]. La duración media del tratamiento fue de 12 semanas, y la duración media del seguimiento fue de 12 meses [8]. La dosis diaria de la terapia de reemplazo de la nicotina fue inferior a 22 mg en 20 ensayos [8]. En los ensayos participaron tanto individuos sanos como pluripatológicos. La edad media osciló entre 28 y 61 años. Los ensayos se centraron en varios resultados cardiovasculares: frecuencia cardíaca, palpitaciones, infarto de miocardio, dolor torácico, ictus, arritmia cardíaca e insuficiencia cardíaca, etc. [8].

Como con todos los meta-análisis, este estudio presenta ciertas limitaciones, como el hecho de que el seguimiento rara vez superaba los 12 meses y la falta de una evaluación sistemática de un posible sesgo de publicación.

Se notificó un aumento estadísticamente significativo de trastornos cardiovasculares en pacientes tratados con la terapia de reemplazo de la nicotina (3,2% en grupos de nicotina frente a 1,6% en el grupo placebo; riesgo relativo (RR) = 1,8, intervalo de confianza del 95% (IC 95%): 1,4 – 2,4) [8].

Efectos adversos cardíacos, con frecuencia leves. Los eventos adversos cardíacos notificados con más frecuencia en los grupos expuestos a los productos de reemplazo de la nicotina fueron palpitaciones, un efecto conocido del hábito de fumar [8]. El riesgo de efectos cardíacos como palpitaciones, bradicardia y arritmia casi se duplicó (IC 95%: 1,4-3,2).

Este meta-análisis norteamericano no mostró diferencias estadísticamente significativas entre el placebo y la terapia de reemplazo de la nicotina en términos de eventos adversos cardiovasculares mayores, definidos como fallecimiento por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal. La incidencia de estos eventos cardiovasculares graves fue de aproximadamente 0,16% (RR = 1,4 en comparación con placebo, IC 95%: 0,6 a 3,3) [8].

En 2009, un meta-análisis de ensayos clínicos y estudios observacionales arrojó resultados similares [9].

Nuestra búsqueda bibliográfica actualizada no identificó otros artículos discordantes con estos hallazgos.

Pacientes en riesgo: poco o ningún aumento de eventos adversos cardiovasculares graves. En el meta-análisis publicado en 2014, tres de los ensayos controlados con placebo de la terapia de reemplazo de la nicotina incluyeron 828 pacientes con riesgo cardiovascular alto. Al menos se produjo un trastorno cardiovascular en el 7% de estos pacientes, y un 1,2% de ellos experimentó un trastorno cardiovascular grave, sin diferencias estadísticamente significativas en comparación con placebo [8].

Nuestra búsqueda bibliográfica actualizada no halló otros datos discordantes con estos hallazgos.

Pacientes coronarios: sin aumento de la mortalidad en un estudio. Un estudio de casos-controles de 187 fumadores ingresados en un hospital con un síndrome coronario agudo durante el uso de parches de nicotina no mostró un aumento de la mortalidad a corto o largo plazo en comparación con un grupo similar de fumadores que no emplearon la terapia de reemplazo de la nicotina [10].

Vareniclina y bupropión: datos más débiles y menos convincentes
Entre los fármacos comercializados para ayudar al cese del hábito de fumar se incluyen vareniclina, un agonista parcial de los receptores de la acetilcolina, y bupropión (amfebutamona), un fármaco estructuralmente relacionado con las anfetaminas estimulantes [6, 11, 12]. Ambos fármacos presentan una variedad de efectos adversos graves. Además de sus efectos cardíacos, bupropión produce trastornos neuropsiquiátricos (incluyendo crisis comiciales, insomnio, agitación, ansiedad, y depresión), trastornos urinarios, y reacciones alérgicas. Vareniclina también causa trastornos gastrointestinales, trastornos neuropsiquiátricos (incluyendo agresividad, depresión y suicidio), reacciones alérgicas, y síndrome de abstinencia.

En el meta-análisis norteamericano publicado en 2014, los ensayos de bupropion o vareniclina incluían pacientes con un riesgo cardiovascular inferior al de los inscritos en los ensayos de la terapia de reemplazo de la nicotina, tal como se muestra en la diferente frecuencia de trastornos cardíacos en los respectivos grupos placebo. La mayoría de estos ensayos tuvieron una duración inferior a 12 meses [8].

Se identificaron 27 ensayos controlados con placebo de bupropión con un total de 10.402 participantes. Estos ensayos no mostraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de trastornos cardiovasculares, con una incidencia del 0,9% de los participantes (grave en el 0,4%) [8].

Se identificaron 18 ensayos controlados con placebo de vareniclina con un total de 9.072 participantes. Una vez más, no hubo diferencias estadísticamente significativas del riesgo de trastornos cardiovasculares (1,1% de los participantes, grave en el 0,4%) [8].

Los ensayos que compararon estos fármacos con la terapia de reemplazo de la nicotina tenían una potencia estadística muy baja para la detección de eventos cardíacos graves [8].

Otros estudios y meta-análisis han arrojado resultados similares sobre el riesgo de trastornos cardíacos [13-15].

En la práctica
Los datos disponibles muestran que la terapia de reemplazo de la nicotina dobla aproximadamente el riesgo de trastornos cardíacos en comparación con el placebo. Estos trastornos normalmente son leves y aceptables, como también ocurre en los fumadores. Los ensayos controlados con placebo, con 700 pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca, no mostraron un aumento de los trastornos graves.

Los datos sobre bupropión y vareniclina son incluso más débiles, pero se sabe que estos dos fármacos presentan otros efectos adversos graves además de los trastornos cardíacos.

En la práctica, cuando sea necesario un fármaco para ayudar al cese del hábito de fumar, la terapia de reemplazo de la nicotina parece una opción razonable, especialmente dados los efectos adversos desproporcionados de bupropión y vareniclina. Sin embargo, los efectos cardíacos de la nicotina llaman a la prudencia: debe contemplarse la dosis efectiva mínima, con el objetivo último de la retirada total de la nicotina.

Revisión producida de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflicto de intereses.

Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica tuvo lugar en la biblioteca de Prescrire. También accedimos a las siguientes bases de datos hasta el 3 de marzo de 2015: Embase (1996-2015 semana 9), Medline (1946- 4ª semana de febrero de 2015), NGC, la biblioteca Cochrane (SRDC: 2015, número 3; Central: 2015, número 2, DARE, HTA: 2015, número 1) y las siguientes páginas web: AHRQ, NHS y NICE.

Esta revisión se preparó siguiendo la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de los documentos de elección y su análisis, la revisión externa y los controles múltiples de calidad.