Uso cuestionable de la vacuna no conjugada 23-valente
El Consejo de Salud Pública de Francia (HCSP, por sus siglas en francés) ha estado recomendando la vacuna frente al neumococo a personas mayores de 5 años con riesgo muy alto de infección invasiva por neumococo desde el 2013, de acuerdo con la siguiente pauta: dos dosis inyectables con un intervalo de dos meses con la vacuna conjugada 13-valente Prevenar°, seguido por una dosis de recuerdo tres años después con la vacuna no conjugada 23-valente Pneumo 23° [1,2,3].

Según el HCSP, los grupos considerados de riesgo muy alto de infección invasiva por neumococo son pacientes inmunocomprometidos o aquellos con un síndrome nefrótico, pérdida de líquido cefalorraquídeo, portadores de un implante coclear o que son candidatos a un implante coclear. Los grupos de alto riesgo son los pacientes con un trastorno subyacente como enfermedad coronaria, enfermedad pulmonar o hepática crónica, insuficiencia renal o diabetes no controlada con la dieta. En estos casos se recomienda una dosis de la vacuna 23-valente [1,2,4].

En este artículo, revisaremos la eficacia de la vacuna contra el neumococo en grupos de alto riesgo de infección invasiva por neumococo, a los que van dirigidas las recomendaciones del HCSP.

Inmunización frente al neumococo: dos vacunas
El neumococo (Streptococcus pneumoniae) es una bacteria que produce infecciones invasivas y neumonías potencialmente mortales. Se han identificado más de 90 serotipos diferentes del neumococo, cuya presencia varía según regiones geográficas [5].

Además de los menores de 2 años y los adultos mayores de 65 años, ciertas poblaciones presentan un aumento del riesgo de infección por neumococo, en particular pacientes con enfermedades crónicas y pacientes con alteraciones en la inmunidad: asplenia o hipoesplenismo (incluyendo enfermedad de células falciformes homocigotas), inmunodeficiencia hereditaria, infección por VIH (independientemente del estado inmunológico), quimioterapia por un tumor sólido o una neoplasia hematológica, trasplante de órganos sólidos (tanto receptores de trasplantes como en espera de trasplante), trasplante de células madres hematopoyéticas, terapia inmunosupresora, bioterapia y/o terapia con corticosteroides para una enfermedad autoinmune o inflamatoria crónica, o síndrome nefrótico [4,5,6].

En 2016, en Francia había dos vacunas disponibles para prevenir estas infecciones.

De la vacuna no conjugada 14-valente a la 23-valente. La vacuna 23-valente contiene los antígenos correspondientes a 23 serotipos que producen entre el 50% y 60% de las infecciones por neumococo en adultos [7]. Se trata de una vacuna no conjugada.

La vacuna se autorizó en Francia en la década de los 80s para prevenir las infecciones por neumococo en grupos de alto riesgo. Su evaluación inicial se basó principalmente en estudios de inmunogenicidad [8-11]. Los datos de evaluación disponibles en ese momento son limitados y se obtuvieron con una vacuna 14-valente del mismo tipo [10]. La evaluación posterior se basó principalmente en estudios de casos-controles, que aportaron evidencias de nivel bajo, y un número muy pequeño de ensayos aleatorizados controlados con placebo que no demostraron su eficacia [11].

Las vacunas no conjugadas contra el neumococo no son adecuadas para niños menores de 2 años por su baja inmunogenicidad en este grupo de edad [5].

De una vacuna conjugada 7-valente a una vacuna 13-valente. La vacuna frente al neumococo 7-valente se autorizó en la Unión Europea en 2001 [6]. Esta vacuna se reemplazó en 2010 por una vacuna conjugada 13-valente contra 13 serotipos del neumococo, incluyendo los 7 serotipos cubiertos por la vacuna anterior.

Estos 13 serotipos son responsables de aproximadamente el 80% de los casos de infecciones invasivas por neumococo en niños menores de 5 años [4,5].

La conjugación de los antígenos polisacáridos del neumococo a un transportador de proteínas aumenta la magnitud y la duración de la respuesta inmune [3,4,6,12]. La eficacia de la vacuna conjugada 7-valente en niños se demostró en un ensayo controlado con placebo y posteriormente se confirmó en estudios epidemiológicos a gran escala [13].

La evaluación inicial de la vacuna conjugada 13-valente se basó únicamente en estudios de inmunogenicidad.

Escasa evaluación en grupos de riesgo
A mediados de 2016, la evaluación en grupos con alto riesgo de infección invasiva por neumococo ha sido escasa [5]. La vacunación con la vacuna 13-valente seguida por la vacuna 23-valente no se ha comparado en ensayos clínicos contra pacientes vacunados con solo una de estas vacunas.

La vacuna no conjugada 23-valente: sin eficacia probada. Ningún análisis de datos de evaluación de la vacuna 23-valente en pacientes en riesgo de sufrir una infección invasiva, incluyendo adultos mayores de 65 años, realizado después de su comercialización, ha proporcionado pruebas claras de su eficacia [8,9,14].

En 2013, un Grupo de Revisión de Cochrane publicó un meta-análisis de ensayos que evaluaron la eficacia de la vacuna 23-valente en la prevención de infecciones por neumococo [15]. Los resultados indican que los vacunados sin antecedentes relevantes presentaban menos infecciones invasivas por neumococo [15]. En pacientes con trastornos crónicos (incluyendo bronquitis crónicas o cáncer de pulmón), la vacuna 23-valente no tenía un efecto estadísticamente significativo sobre la mortalidad (6 ensayos, 3.603 pacientes), el número de infecciones invasivas por neumococo (5 ensayos, 3.239 pacientes) o la frecuencia de neumonía (6 ensayos, 4.010 pacientes) [15].

En referencia a pacientes con infección por VIH, una revisión sistemática identificó un ensayo aleatorizado controlado con placebo efectuado en Uganda con 1.323 pacientes infectados. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad o en la incidencia de neumonía entre ambos grupos [16,17]. Los resultados de los estudios de cohorte incluidos en esta revisión sugirieron que la vacunación tiene un efecto protector, pero el riesgo de sesgo fue alto [16].

Entre 1998 y 2006 se llevó a cabo un estudio epidemiológico en Inglaterra y Gales. La vacunación masiva de pacientes mayores de 65 años con la vacuna no conjugada 23-valente se inició en 2003. Este estudio se combinó con un estudio de casos-controles. En el estudio epidemiológico, la introducción de la vacunación masiva con la vacuna no conjugada 23-valente no tuvo un impacto detectable ni en los mayores de 65 años ni en el subgrupo de sujetos inmunocomprometidos. En el estudio caso-control, la vacunación redujo aproximadamente a la mitad el riesgo de infección por neumococo durante los dos primeros años, y parecía más efectiva en vacunados sanos sin factores de riesgo de infección significativos [18]. Su efectividad declinó en los años posteriores. La introducción de la vacunación con la vacuna conjugada 7-valente en niños llevó a la sustitución de las cepas de neumococo por serotipos no incluidos en esta vacuna. La vacunación con la vacuna 23-valente no pareció afectar a esta sustitución de serotipos.

Este resultado debería compararse con los observados en un estudio retrospectivo con 538 pacientes previamente sometidos a esplenectomía, normalmente tras un accidente. El riesgo de infección por neumococo pareció particularmente alto durante el mes posterior a la cirugía. En estos pacientes, normalmente jóvenes y sanos antes de la esplenectomía, la vacunación con la vacuna no conjugada 23-valente se asoció con un descenso estadísticamente significativo del riesgo de bacteriemia por neumococo, con un seguimiento medio de tres años: riesgo relativo 0,25 (intervalo de confianza del 95% (IC95): 0,1 – 0,6) [19,20].

Las vacunas conjugadas 7-valente y 13-valente. La evaluación inicial de la vacuna conjugada 7-valente incluyó pocos datos de grupos de alto riesgo [5].

La vacuna conjugada 7-valente se evaluó posteriormente en un ensayo aleatorizado en Malawi con 500 pacientes infectados por VIH. Tras aproximadamente un año de seguimiento, se notificó un descenso estadísticamente significativo de la frecuencia de infecciones por los serotipos vacunales en el grupo que recibió la vacuna (2% frente a 8% en el grupo no vacunado); sin embargo, no hubo diferencias en la incidencia de infecciones por todos los serotipos del neumococo (aproximadamente 10% en ambos grupos) [20-22].

La vacuna conjugada 13-valente se evaluó en un ensayo con aproximadamente 85.000 adultos mayores de 65 años sin factores de riesgo significativos: tras un seguimiento medio de 4 años, no se notificó un descenso del riesgo general de neumonía con esta vacuna, a pesar de su alta eficacia contra la neumonía por los serotipos del neumococo cubiertos por la vacuna [23].

Efectos adversos locales. Los efectos adversos de estas vacunas son comunes a todas las vacunas. La vacuna conjugada 13-valente produce principalmente reacciones en el sitio de inyección: dolor, hipersensibilidad, induración, eritema y limitación de movimientos del brazo [4,5]. Para la vacuna 23-valente, los efectos adversos locales fueron más frecuentes con la segunda inyección [9].

Recomendaciones basadas en estudios de inmunogenicidad y datos epidemiológicos
El HCSP francés cita principalmente datos de inmunogenicidad, pero la inmunogenicidad es un marcador alternativo que genera evidencia mucho más débil que los criterios de eficacia. La correlación entre los niveles de anticuerpos y la eficacia es incierta.

La vacuna conjugada 13-valente más inmunogénica que la vacuna 23-valente. De acuerdo con estos estudios, la vacuna conjugada 13-valente y la vacuna 23-valente generan respuestas inmunes satisfactorias en pacientes con infección por VIH o enfermedad de células falciformes, receptores de trasplantes de órganos y pacientes esplenectomizados [20]. En general la vacuna conjugada 13-valente fue más inmunogénica que la vacuna no conjugada 23-valente para la mayoría de los serotipos incluidos en ambas vacunas [4,20].

Un estudio con unos 200 pacientes infectados por VIH mostró que la vacunación previa con la vacuna conjugada refuerza la respuesta inmune creada por la vacuna no conjugada 23-valente para los serotipos comunes a ambas vacunas [20].

Por el contrario, en un estudio con 111 pacientes esplenectomizados, la respuesta inmune a la vacuna conjugada 13-valente se redujo con la vacunación previa con la vacuna no conjugada [20].

En niños, una dosis previa de la vacuna conjugada 7-valente no aumentó la respuesta inmune a una segunda dosis de la vacuna conjugada o a la vacuna no conjugada [20].

Datos epidemiológicos: menos infecciones invasivas por los serotipos vacunales. Según el Centro de Referencia Nacional Francés para el Neumococo y los datos procedentes de la red Epibac que monitoriza las infecciones bacterianas invasivas, la incidencia de infecciones invasivas por neumococo descendió en Francia entre 2008 y 2014 en todos los grupos de edad: de una media de 11,2 casos por cada 100.000 para el periodo 2008-2009 a 6,6 casos por cada 10.000 en 2014 [12,24,25].

Esta reducción se debe a un importante descenso en el número de infecciones invasivas causadas por serotipos incluidos en la vacuna conjugada 13-valente. Aunque se observó un incremento concomitante en infecciones invasivas causadas por serotipos no cubiertos por esta vacuna, esto no compensó por completo el beneficio obtenido por el descenso de infecciones por los serotipos de la vacuna [12,24,25].

No hay datos epidemiológicos que justifiquen el uso de la vacuna no conjugada además de la vacuna conjugada.

En resumen: estas recomendaciones son en gran parte pragmáticas pero débiles
Las recomendaciones de vacunación se basan en gran medida en datos epidemiológicos e inmunológicos, que aportan un bajo nivel de evidencia, y en la extrapolación de los datos obtenidos en otras poblaciones.

En el caso de la vacuna contra el neumococo también se basan en los siguientes datos: la vacuna conjugada 13-valente es más inmunogénica que la vacuna 23-valente; la vacuna 23-valente genera algún grado de respuesta inmune contra otros serotipos (aunque no hay datos sólidos de eficacia en poblaciones de alto riesgo); resulta plausible que la administración previa de la vacuna conjugada 13-valente mejore la inmunogenicidad de la vacuna 23-valente.

Como resultado, en general estas vacunas se recomiendan a todo el mundo, con ligeras variaciones [7]. Sin embargo, dada la escasez de evidencia de la eficacia clínica o incluso epidemiológica, el empleo de la vacuna 23-valente resulta cuestionable, especialmente por la existencia de una vacuna más inmunogénica, con eficacia probada en varias indicaciones.

A comienzos de 2016, no hay datos sobre los beneficios de la estrategia de vacunación recomendada por el HCSP para pacientes en riesgo de infección invasiva por neumococo. Una evaluación de la eficacia y coste-efectividad de esta propuesta pragmática sería de gran ayuda.