Para pacientes seleccionados, con monitorización cardíaca

Resumen
La tuberculosis pulmonar por micobacterias multirresistentes a fármacos es mortal en aproximadamente el 15% de los casos.

Delamanid, un antibiótico dirigido al género Mycobacterium in vitro, se ha autorizado en la Unión Europea para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar multirresistente a fármacos, en combinación con otros antibióticos, cuando la elección de fármacos contra la tuberculosis es limitada, particularmente por la resistencia bacteriana.

La evaluación clínica de delamanid en tuberculosis multirresistente a fármacos se basa principalmente en un ensayo aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo con 481 pacientes que también recibieron la terapia optimizada contra la tuberculosis. Los resultados se ven debilitados por varios factores metodológicos. Después de dos meses de tratamiento, el 42% de los pacientes en el grupo delamanid 400 mg/día, el 45% de los pacientes en el grupo delamanid 200 mg/día, y el 30% de los pacientes en el grupo placebo presentaron cultivos de esputo negativos (diferencias estadísticamente significativas entre los grupos delamanid y placebo).

464 pacientes en este ensayo recibieron seguimiento durante al menos 24 meses. Todos recibieron tratamiento “optimizado” contra la tuberculosis durante este periodo, y 205 de ellos también recibieron tratamiento con delamanid durante 6 meses. Aproximadamente el 3% de los pacientes tratados durante estos 6 meses adicionales con delamanid fallecieron, frente al 12% de los pacientes no tratados. Pero la evidencia es débil por la falta de aleatorización en el estudio.

Delamanid parece producir una prolongación marcada del intervalo QT en aproximadamente el 10% de los pacientes, con riesgo de arritmia cardíaca severa. Otros efectos adversos conocidos de delamanid incluyen náuseas, vómitos, pérdida de peso, varios trastornos neurológicos (incluyendo cefalea, tinitus y parestesia) y trastornos psiquiátricos (incluyendo ansiedad).

Delamanid es un sustrato de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por tanto, existe el riesgo de interacciones con inductores o inhibidores de la enzima. La co-administración de delamanid con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT, como una fluoroquinolona (empleada a menudo en la tuberculosis multirresistente a fármacos), aumenta el riesgo de este efecto adverso cardíaco.

Probablemente útil
A pesar de que la evaluación es bastante floja, los datos disponibles a finales de 2016 sugieren que delamanid debería ofrecerse a pacientes con tuberculosis producida por micobacterias multirresistentes a fármacos. El notable impacto de delamanid sobre el intervalo QT requiere de monitorización electrocardiográfica y una vigilancia estrecha a las interacciones farmacológicas.

Ficha Técnica
DELTYBA° – comprimidos de delamanid, 50 mg por comprimido

Antibiótico; fármaco antituberculoso

Indicación: “como parte de un régimen de combinación adecuado para la tuberculosis pulmonar multirresistente a fármacos (MDR-TB) en pacientes adultos cuando no es posible establecer un régimen de tratamiento eficaz por razones de resistencia o tolerabilidad”. [procedimiento centralizado de la UE – Estado de medicamento huérfano]

Comparar antes de decidir

Tratamiento de la tuberculosis
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa, contagiosa, progresiva y que puede poner en riesgo la vida, que normalmente afecta a los pulmones. Está causada por micobacterias, normalmente Mycobacterium tuberculosis [1]. En 2013, se notificaron aproximadamente 5.000 nuevos casos de tuberculosis en Francia [2]. En ausencia de resistencia conocida, el tratamiento de la tuberculosis pulmonar generalmente consiste en una terapia combinada con isoniazida + rifampicina + pirazinamida + etambutol durante dos meses, seguido por la combinación isoniazida + rifampicina durante al menos otros cuatro meses [3,4].

El tratamiento estándar para la tuberculosis multirresistente a fármacos y sus limitaciones. Se dice que la tuberculosis es multirresistente a fármacos cuando las micobacterias responsables son resistentes a la isoniazida y rifampicina in vitro [1,2]. Dichas infecciones son raras en Europa occidental [2,5].

Posteriormente el tratamiento consta de una combinación empírica de antibióticos, adaptados a los resultados de los ensayos de sensibilidad [3,4]. Normalmente se compone de una combinación de pirazinamida, una fluoroquinolona, un aminoglucósido inyectable, y al menos otros dos antibióticos. El tratamiento tiene una duración mínima de nueve meses, y a veces requiere más tiempo [1-3,6]. A pesar del tratamiento, la tuberculosis multirresistente a fármacos resulta mortal en aproximadamente el 15% de los casos [1,2].

Se dice que las micobacterias son extremadamente resistentes cuando los ensayos in vitro muestran resistencia a isoniazida, rifampicina, una fluoroquinolona, y al menos uno de los siguientes aminoglucósidos inyectables: amikacina, capreomicina o kanamicina. No hay una combinación terapéutica estándar para estos pacientes. El balance riesgo-beneficio de bedaquilina es incierto, dado su complejo perfil de efectos adversos.

¿Qué hay nuevo?
Un nuevo antibiótico autorizado para la tuberculosis multirresistente a fármacos
In vitro, delamanid (Deltyba°, Otsuka Pharmaceutical) ejerce una actividad bactericida contra el Mycobacterium tuberculosis al inhibir la síntesis de los componentes de las paredes celulares micobacterianas [2,7,8]. No es activo contra bacterias Gram-positivas o Gram-negativas o la flora intestinal [7]. Delamanid ha recibido la autorización de comercialización condicionada en la Unión Europea para el tratamiento de adultos con tuberculosis pulmonar multirresistente a fármacos, en combinación con otros antibióticos, cuando la elección de fármacos antituberculosos es limitada, en particular por la resistencia micobacteriana.

En esta indicación, ¿delamanid reduce la mortalidad o la frecuencia de complicaciones al añadirse a combinaciones de medicamentos antituberculosos? ¿Aumenta la probabilidad de cura y cuáles son sus efectos adversos?

¿Cuál es su eficacia?
Un único ensayo aleatorizado con un criterio de valoración secundario.
La evaluación clínica de delamanid en la tuberculosis multirresistente a fármacos se basa principalmente en un ensayo aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo de dos dosis de delamanid (200 mg y 400 mg al día) en 481 pacientes con tuberculosis multirresistente a fármacos. Los pacientes también recibieron un tratamiento combinado antituberculoso “optimizado”, teniendo en cuenta el perfil de resistencias in vitro de sus micobacterias (Estudio 204) [2,8-11].

En este ensayo, el 22% de los pacientes en el grupo placebo padecían tuberculosis “extremadamente” resistente a fármacos, frente un 17% en el grupo de delamanid 200 mg y un 13% en el grupo de delamanid 400 mg (p<0,05). Estas diferencias intergrupos debilitan los resultados y dificultan su interpretación [8].

Además, aunque el ensayo fue multicéntrico, 150 pacientes se inscribieron en un único centro. La eficacia microbiológica de delamanid 200 mg/día fue mayor en los pacientes inscritos en este centro (ninguno de los cuales presentaba una tuberculosis “extremadamente” resistente a fármacos) que en aquellos inscritos en otros centros. Ante estos datos, los autores del informe público de evaluación de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) cuestionaron la calidad metodológica del ensayo, así como los resultados en el grupo delamanid 200 mg [8].

Eficacia bacteriológica in vivo en una minoría de pacientes. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes con un cultivo de esputo negativo tras dos meses de tratamiento. Esta proporción fue del 42% en el grupo delamanid 400 mg, el 45% en el grupo delamanid 200 mg, y el 30% en el grupo placebo. Las diferencias fueron estadísticamente significativas entre ambos grupos de delamanid y el grupo placebo [2,8].

En los pacientes con tuberculosis “extremadamente” resistente a fármacos cuyos datos estaban disponibles, el cultivo bacteriano fue negativo después de dos meses de tratamiento en el 28% de los 18 pacientes en el grupo delamanid 400 mg/día, el 17% de los 24 pacientes en el grupo delamanid 200 mg/día, y el 7% de los 27 pacientes en el grupo placebo [8].

Datos de mortalidad poco fiables. En el Estudio 204, 464 pacientes recibieron seguimiento durante al menos 24 meses, durante los cuales todos recibieron una terapia combinada “optimizada”. Durante este periodo, 205 de los 464 pacientes participaron en otro ensayo no comparativo (Estudio 208), en el que recibieron tratamiento con delamanid 200 mg o 400 mg al día durante seis meses, con la dosis escogida por el investigador. Los 205 pacientes en los Estudios 204 y 208 (que recibieron delamanid durante al menos seis meses) se compararon con los 259 pacientes que solo participaron en el Estudio 204 (y que recibieron tratamiento con delamanid durante un máximo de dos meses), pero la comparación no es fiable porque los grupos no se constituyeron mediante aleatorización [2,8,10,11].

Durante el periodo de seguimiento de al menos 24 meses, las tasas de mortalidad fueron del 2,3% entre los 130 pacientes tratados con delamanid 200 mg/día en el Estudio 208, del 4% entre los 75 pacientes tratados con delamanid 400 mg/día en el mismo estudio, y del 12% en los pacientes que no participaron en el Estudio 208 [11]. Según un análisis de los resultados sobre 421 de los 464 pacientes, el 63,5% de los pacientes que participaron en el Estudio 208 se curaron (según los criterios de la OMS), frente al 44% de los pacientes que no participaron en este estudio [10].

Más resultados esperados en 2017. 511 pacientes con tuberculosis multirresistente a fármacos que recibían una terapia combinada “optimizada” se incluyeron en un ensayo aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo, de seis meses de duración. Está previsto que el seguimiento de cada paciente dure al menos 24 meses. Los resultados finales de este estudio se esperan en abril de 2017 [8,12].

¿Cuáles son los riesgos?
Prolongación del intervalo QT, en ocasiones notable
La mayoría de los datos comparativos sobre los efectos adversos de delamanid proceden del Estudio 204. También disponemos de datos sobre 464 pacientes que recibieron seguimiento durante al menos 24 meses [8]. En el Estudio 204, se produjo al menos un evento adverso grave en el 12,5% de los pacientes tratados con delamanid 400 mg/día, en el 10% de los pacientes tratados con delamanid 200 mg/día, y el 9% de los pacientes en el grupo placebo [8].

Prolongación del intervalo QT en aproximadamente el 10% de los pacientes. En el Estudio 204, el ECG mostró una prolongación del intervalo QT (registrado como un evento adverso) en el 13% de los pacientes en el grupo delamanid 400 mg/día, el 10% en el grupo delamanid 200 mg/día, y el 4% en el grupo placebo [2,8,13]. La prolongación del intervalo QT conlleva un riesgo de torsades de pointes, una arritmia cardíaca grave.

Los ECG realizados durante los estudios mostraron que esta prolongación del intervalo QT es dosis-dependiente, con una media de +12 y +15 milisegundos con delamanid en comparación con placebo [8,10]. El 9% de los pacientes en los grupos delamanid presentaron una prolongación marcada del intervalo QT (60 milisegundos o más), en comparación con ninguno de los pacientes en el grupo placebo [2,8].

El riesgo de prolongación del intervalo QT en sujetos tratados con delamanid se incrementó por la presencia de hipoalbuminemia, probablemente por el rol de la albúmina en el metabolismo de delamanid [9,11]. La hipocalcemia, que también conlleva un riesgo de arritmias cardíacas, también fue más frecuente en el grupo delamanid 400 mg (19% de los pacientes) que en el grupo delamanid 200 mg (12%) y en el grupo placebo (15%) [8].

Náuseas, vómitos y pérdida de peso. La presencia de náuseas y vómitos fue más frecuente con delamanid 400 mg y 200 mg que con el placebo (náuseas: 41%, 36% y 33%; vómitos: 36%, 30% y 28%, respectivamente). La pérdida de peso superior al 5% se observó en aproximadamente el 15% de los pacientes en los grupos delamanid frente al 6% en el grupo placebo [2,8,13].

Efectos adversos neurológicos. Varios trastornos sugestivos de efectos adversos neurológicos fueron más frecuentes en los grupos delamanid 400 mg y 200 mg que en el grupo placebo: cefalea (26%, 23% y 19%), tinitus (14%, 10% y 7,5%) y parestesia (12,5%, 11% y 7,5%) [8,13].

Efectos adversos psiquiátricos. Los siguientes trastornos psiquiátricos fueron más frecuentes con delamanid 400 mg que con delamanid 200 mg y placebo: insomnio (32,5% vs. 26% y 26%), depresión (8% vs. 2,5% y 3%), ansiedad (7,5% vs. 6% y 3%), y trastornos psicóticos (5% vs. 4% y 2,5%) [8].

¿Interacciones farmacológicas?
Se debe emplear con precaución al administrarse conjuntamente con fármacos que prolongan el intervalo QT, incluyendo fluoroquinolonas.

Por el momento, la vía metabólica de delamanid no se ha elucidado por completo [9].

Delamanid se metaboliza a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por lo que el potencial de interacciones farmacocinéticas es alto [10]. Por este motivo, los inductores del citocromo P450 pueden reducir la actividad de delamanid. Rifampicina es un inductor enzimático, pero normalmente no se emplea en la tuberculosis multirresistente a fármacos. Los inhibidores enzimáticos como la combinación lopinavir + ritonavir aumentan la exposición a delamanid [9]. El riesgo de prolongación del intervalo QT se incrementa cuando delamanid se administra juntamente con otro fármaco conocido por provocar este efecto. Este es el caso particular de las fluoroquinolonas, que se emplean comúnmente en la tuberculosis multirresistente a fármacos [9,14].

¿Y en caso de embarazo?
Se requiere el uso de un anticonceptivo fiable
Los datos sobre delamanid en mujeres embarazadas son muy limitados. En conejos, las dosis que fueron tóxicas para las madres también fueron tóxicas para los embriones y los fetos [9]. La toxicidad fetal también se observó en conejos expuestos a metabolitos de delamanid [11]. Cuando delamanid se prescribe a mujeres en edad de concebir, se les debe aconsejar el uso de un método de control de la natalidad fiable, como los anticonceptivos hormonales orales o un dispositivo intrauterino [9].

Otras evaluaciones
El Comité Farmacoeconómico Francés (que evalúa los beneficios médicos de nuevos medicamentos y proporciona recomendaciones sobre el reembolso de medicamentos) ha analizado los datos clínicos sobre delamanid en tuberculosis multirresistente a fármacos y concluyó que: “A pesar de su eficacia y tolerancia pobremente establecidas en ensayos clínicos, en vista de la significativa necesidad terapéutica y comprobando los datos preliminares, Deltyba [delamanid], en combinación con la terapia antibiótica combinada apropiada, mejora de forma moderada el tratamiento de pacientes con tuberculosis XDR [extremadamente resistente a fármacos], pre-XDR o MDR [multirresistente a fármacos], cuando el régimen recomendado no puede emplearse por falta de tolerancia o por resistencia” [2].

En la práctica
Un recurso, a pesar de su débil evaluación
En pacientes con tuberculosis multirresistente a fármacos, los datos disponibles apoyan la eficacia bacteriológica y posiblemente clínica de delamanid. Sin embargo, la evidencia de la eficacia es débil, ya que se basa en un único ensayo aleatorizado potencialmente sesgado y comparando grupos formados sin aleatorización. En los ensayos clínicos, los efectos adversos más preocupantes de delamanid fueron la prolongación del intervalo QT y los trastornos psiquiátricos.

En la práctica, a pesar de su débil evaluación, los datos disponibles sugieren que delamanid puede emplearse para el tratamiento de algunos pacientes con tuberculosis producida por cepas de micobacterias resistentes a numerosos fármacos antituberculosos. El marcado efecto de delamanid sobre el intervalo QT requiere una monitorización electrocardiográfica.

Revisión producida de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflicto de intereses