Dos estudios recientes han cuestionado temas relacionados con la seguridad de los medicamentos tras su comercialización, sobre todo cuando su aprobación se ha basado en datos limitados. El primer estudio, realizado por Alison M. Pease, una estudiante de medicina de State University of New York en Brooklyn y publicado en el BMJ, usó la base de datos de Drugs@FDA para identificar todos los medicamentos nuevos que fueron aprobados por la FDA entre 2005 y 2012 en base a los resultados de un solo ensayo pivotal o en ensayos pivotales que utilizaron marcadores indirectos de la enfermedad.

Durante este periodo, más de un tercio de las aprobaciones se concedieron en base a un solo ensayo clínico pivotal; un poco menos de la mitad (44%) se aprobaron en base a estudios que usaron marcadores indirectos de la enfermedad, en lugar de indicadores clínicos. Los investigadores hicieron una revisión sistemática de los estudios prospectivos controlados que se publicaron tras la comercialización de los productos. Para el 35% de las indicaciones recientemente aprobadas, los investigadores no pudieron identificar ningún ensayo clínico que se hubiera realizado después de la aprobación. Para los productos o indicaciones aprobadas en base a un solo ensayo pivotal se identificó una mediana de uno a tres estudios post aprobación, y el número agregado de pacientes que participaban en estos estudios post comercialización fue 90.

El segundo estudio, llevado a cabo por el Dr. Nicholas S. Downing, del departamento de medicina del Brigham and Women’s Hospital en Boston y sus colegas, publicado en JAMA en mayo de 2017, también utilizó la base de datos del Drugs@FDA para identificar eventos de seguridad reportados después de la comercialización de 222 nuevas terapias aprobadas por la FDA entre 2001 y 2010. La mediana del periodo de seguimiento fue de 11,7 años, y se reportaron eventos de seguridad para el 32% de los medicamentos. Estos problemas de seguridad fueron responsables de la retirada del mercado de tres medicamentos.

Para discutir el tema del monitoreo de nuevos medicamentos recientemente aprobados Medscape hablé con el Dr. Gerald Dal Pan, director de la Oficina de Vigilancia y Epidemiologia del Centro de Evaluación e Investigación de la FDA sobre el proceso después de la aprobación y sus implicaciones para los médicos que prescriben medicamentos recientemente aprobados.

Evaluación de seguridad a lo largo de la vida del medicamento
Medscape: ¿Puede describir el proceso de evaluación de la seguridad a lo largo de la vida del medicamento y el rol de los estudios post comercialización en este proceso? ¿Qué tipo de información clínica exige la FDA cuando aprueba la comercialización de un nuevo producto?
Dr. Dal Pan: Nosotros consideramos todo el ciclo de vida de un medicamento, desde que una persona lo consume por primera vez y lo largo de todo su periodo en el mercado, y monitoreamos constantemente su seguridad. Tenemos un programa post comercialización muy activo y conseguimos datos de seguridad de diferentes formas. La columna vertebral de nuestro sistema durante más de 40 años ha sido la notificación de eventos adversos. Estos informes describen el evento adverso que tuvo lugar durante el uso del medicamento que las personas involucradas envían, ya sea al productor del medicamento o a la FDA usando nuestro sistema MedWatch. Es muy importante tener en cuenta, que estos informes incluyen eventos adversos que después hay que analizar para ver si están o no relacionados con el medicamento.

Nuestra regulación exige que los productores de medicamentos envíen ciertos informes a la FDA. Recibimos alrededor de 1.700.000 informes anuales y ahora tenemos más de 14 millones de informes en nuestra base de datos. Alrededor del 95% de los informes provienen de la industria y solo alrededor del 5% directamente del público—pacientes, sus familiares, médicos, farmacéuticos, enfermeras, de quien sea. Ninguno de los proveedores de servicios o de los pacientes tiene la obligación en enviar informes a la FDA o al productor del medicamento. Pero hay que clarificar: todos los informes que nos llegan de la industria o los que nos llegan directamente, provienen de los involucrados en el tratamiento.

Usamos técnicas de extracción de datos (data mining) y otras basadas en sistemas computarizados para tamizar estos informes e identificar señales que sugieran la posibilidad de que el medicamento nuevo sea responsable de algún otro problema de salud. Empezamos leyendo los informes para ver si hay suficiente información para determinar si existe una relación causal entre el medicamento y el efecto adverso. Frecuentemente no hay suficiente información porque la gente que toma el medicamento tiene muchos problemas de salud antes de tomar la medicina. Por esto toman la medicina. Es difícil separar los efectos subyacentes de la enfermedad y del medicamento, y por lo tanto es necesario hacer más análisis.

Podemos ahondar más sobre esta posible asociación entre el medicamento y el evento adverso de varias maneras. En primer lugar, podemos examinar estudios observacionales existentes o hacer nuestro propio estudio observacional para ver qué sucede en el curso normal del tratamiento clínico, y explorar si se puede inferir una relación causal o potencialmente causal entre el medicamento y el efecto adverso. También podemos pedir al productor del medicamento que haga un estudio o ensayo clínico para intentar aclarar la situación. Otro método es trabajar muy de cerca con nuestros farmacólogos clínicos, aquí en la FDA, para analizar la farmacología de este medicamento y ver si hay una base biológica o farmacológica que pueda explicar si ese medicamento causa el evento adverso. Tenemos muchas herramientas a mano.

Una vez se han cumplido ciertos requisitos regulatorios, la FDA tiene autoridad para exigir a las empresas que hagan un estudio post comercialización o un ensayo clínico. Sin embargo, antes de utilizar este poder, la ley requiere que demostremos que nuestro sistema activo de identificación del riesgo y de análisis no han sido suficientes para responder esa pregunta específica sobre seguridad. La ley de 2007 de las Enmiendas de la FDA (Food and Drug Administration Amendments Act FDAAA) exige que sigamos ese proceso, y por eso hemos tenido que acumular datos de por lo menos 100 millones de vidas (generalmente, historias médicas electrónicas) para poder responder a estas preguntas.

Medscape: Es decir, la FDA puede exigir al productor que haga una investigación post comercialización una vez se ha demostrado que el análisis de las bases de datos de los informes de eventos adversos es insuficiente para responder a cualquiera de las cuestiones clínicas que quedan pendientes. Esto es diferente a la investigación post comercialización, a través de un ensayo clínico aleatorio o un ensayo observacional, que puede pedirse en el momento de la aprobación. ¿Es esto así?
Dr. Dal Pan: Correcto. La FDA tiene diferentes mandatos que puede utilizar para pedir estudios post comercialización o ensayos cuando se cuestiona la seguridad de un producto. Podemos identificar un problema de seguridad durante el desarrollo del medicamento y, en el momento de su aprobación, exigimos un estudio o ensayo clínico post comercialización para clarificar el asunto. Alternativamente, podemos invocar esa autoridad después de su aprobación, cuando obtenemos nueva información sobre seguridad que requiere una evaluación más a fondo.

El marco general que nos permite exigir estos estudios es o bien cuando hay un tema de seguridad conocido y necesitamos más información para conocerlo mejor, o cuando se identifica una señal de un posible problema de seguridad que queremos conocer mejor. También se puede exigir un estudio post comercialización cuando hay mayor posibilidad de que surja un problema, aunque no tengamos ningún dato clínico que justifique el estudio. Un ejemplo de esta tercera categoría sería cuando preocupa que un medicamento pueda tener un riesgo teratogénico y se exige la creación de un registro de embarazos.

Para los casos de aprobación rápida la regulación establece autoridades separadas, la Ley de Investigación Pediátrica Equitativa (Pediatric Research Equity Act) y la regla animal, a través de las cuales la FDA puede pedir un estudio post comercialización. Estos son generalmente diferentes de los estudios de seguridad post comercialización que se han descrito antes y a menudo abarcan cuestiones de eficacia.

Medscape: La FDA, ¿Determina el diseño de los estudios que se harán para generar evidencia después de la aprobación?
Dr. Dal Pan: Nosotros tenemos la obligación de justificar lo que exigimos, ya sea antes o después de la aprobación de un producto. Y esto es así tanto para los estudios observacionales como para los ensayos clínicos. Los detalles de estos estudios, por ejemplo, las características del protocolo pueden no haberse establecido en el momento de la aprobación. Pero, en cualquier caso, ya sea si se exige un estudio antes de la aprobación o después, nosotros trabajamos con la empresa farmacéutica en el diseño del estudio o del ensayo.

El mantenimiento de la vigilancia durante el periodo post comercialización
Medscape: La Iniciativa Centinela (Sentinel Initiative) de la FDA es un sistema electrónico de monitoreo a nivel nacional para identificar riesgos post comercialización. ¿Puede Ud. describir esta iniciativa? ¿Cuáles son sus beneficios y limitaciones? ¿Cuál es el papel de los prescriptores en este sistema?
Dr. Dal Pan: Sentinel es una de nuestras iniciativas más grandes en temas de seguridad de los medicamentos y empezó en 2007, después de la aprobación de la FDAAA, que nos exigía tener en el 2010 una base de datos de 25 millones de personas y de 100 millones para 2012. Nosotros cumplimos y excedimos esos objetivos. Durante los primeros años de trabajo, de 2009 al 2014, lanzamos un mini programa piloto a través de un contrato con Harvard Pilgrim Health Care Research Insitute de Boston. Ellos subcontrataron con muchas otras organizaciones, principalmente grandes seguros médicos que tienen grandes cantidades de datos electrónicos sobre los servicios de salud prestados a poblaciones específicas. Estas bases de datos incluyen diagnósticos médicos e información sobre las prescripciones dispensadas, incluyendo cuando empezó el tratamiento y las cosas que habrían sucedido al paciente después.

Este esfuerzo requirió que los grupos involucrados se pusieran de acuerdo en utilizar el mismo modelo para recopilar datos, básicamente homogeneizar el idioma. Cuando surge un problema de seguridad, analizamos si Sentinel puede ayudarnos a responderla. Entonces creamos un equipo, cuyo centro de operaciones es Boston, discutimos el tema, y nos ponemos de acuerdo en la pregunta específica que tenemos que hacer. De esta forma todos interpretamos la pregunta de la misma manera y sabemos los datos que necesitamos para responderla. El centro operativo escribe un programa estadístico, analítico, utilizando el lenguaje del modelo que se ha consensuado, y lo comparte con las organizaciones participantes. Los grupos analizan sus datos, utilizando sus servidores, y protegidos por sus sistemas de seguridad (firewalls). Una parte importante del sistema es que cada grupo participante retiene el control de sus datos, y los datos de cada paciente no salen de sus servidores de seguridad.

Los grupos participantes entonces generan resúmenes estadísticos que devuelven al centro operativo Sentinel en Boston. Éste agrega todos los datos y los comparte con la FDA para su interpretación y análisis.

El sistema Sentinel tiene sus limitaciones. Como siempre que se utilizan bases de datos de medicamentos prescritos, no incluye información sobre los medicamentos de venta sin receta (over the counter OTC) porque no están incluidos en ninguna base de datos. No tiene ninguna información de mortalidad, aunque estamos trabajando en añadir esta información. Como la mayor parte de la información proviene de población con seguros privados, hay una subrepresentación de personas de más de 65 años [En EE UU las personas de más de 65 reciben atención médica a través de Medicare]. Para solucionar este problema, estamos trabajando en integrar el sistema con los Servicios de Centros de Medicare y Medicaid (Centers for Medicare & Medicaid Services), que nos permitirá tener información sobre los datos de Medicare.

Medscape: Sentinel, entonces es un sistema pasivo, ya que utiliza una base existente de datos y no se requiere información procedente del público. Parece que las iniciativas de MedWatch y Sentinel se complementan, pero Sentinel no sustituye al sistema MedWatch, ¿Correcto?
Dr. Dal Pan: Eso es totalmente cierto. Nosotros siempre hemos dicho que Sentinel es otra herramienta de trabajo. Una característica de los sistemas de monitoreo de seguridad post comercialización es que tienen formas de detectar lo inesperado. MedWatch es un sistema que nos permite hacer eso. En este momento, Sentinel solo nos sirve para evaluar las señales de seguridad. No genera señales. Estos son dos acercamientos complementarios y nosotros no esperamos que Sentinel—o ninguna otra cosa—desplace el programa MedWatch. Un poco más de la mitad de los informes de seguridad que generamos son resultado de los informes de eventos adversos.

Para que se conozca
Medscape: La nueva información que se obtiene de la investigación post comercialización se transmite a los clínicos y a público de diferentes maneras. ¿Nos puede describir cómo se toma la decisión de diseminar la información nueva, incluyendo cuándo se puede hacer?
Dr. Dal Pan: Principalmente, nosotros damos a conocer a los médicos la información sobre temas de seguridad a través de los cambios a las etiquetas/fichas técnicas de los medicamentos. La misma ley que nos permite exigir a los productores que hagan ciertos estudios, nos autoriza a exigir a los productores cambios en sus etiquetas/fichas técnicas cuando tenemos información nueva sobre seguridad. Por eso, la etiqueta ha sido y sigue siendo la herramienta principal para transmitir información esencial para prescribir un medicamento. También podemos emitir un comunicado de seguridad vinculado a estos cambios en la ficha técnica/etiquetado.

Sin embargo, a veces podemos emitir una comunicación sobre la seguridad de un medicamento antes de finalizar el proceso. Podemos hacerlo para que el público sepa que hay una señal que estamos evaluando.

También tenemos una lista de usuarios de MedWatch que utilizamos para enviar información por vía electrónica a todos los inscritos, ya sea una organización o una persona, sobre cualquier cambio que hagamos a las etiquetas. Las asociaciones de profesionales recopilan los mensajes que son de interés para sus miembros, y diseminan la información a través de boletines informativos, conferencias, etc.

Estamos estudiando, con Aaron Kesselheim y sus colegas de la Facultad de Medicina de Harvard, cómo se diseminan estos mensajes y en donde se informa la gente [1]. En 2013, publicamos una alerta de seguridad sobre medicinas que contenían zolpidem para advertir sobre la somnolencia y la dificultad para funcionar que el consumidor puede experimentar al día siguiente, recomendando que se cambiara la dosis inicial. Después hicimos un seguimiento de cómo estos cambios se transmitían a través de los medios de comunicación y documentamos los cambios a la prescripción [2]. Estábamos interesados en conocer mejor el impacto de nuestras acciones. Los cambios no ocurren en un día, pero con el tiempo la información nueva se va integrando en la práctica clínica.

Medscape: ¿Cuál es su consejo para los médicos que están usando medicamentos recientemente aprobados?
Dr. Dal Pan: Nosotros animamos a reportar las reacciones adversas que podrían estar vinculadas a medicamentos. El informe no tiene que ser exhaustivo, pero idealmente debería ser un resumen razonablemente detallado, con suficientes datos clínicos pertinentes para permitir que cuando un profesional sanitario independiente, no relacionado con el cuidado del paciente, lo lea pueda hacer una evaluación independiente de la relación entre el medicamento y la reacción adversa. Así que es esencial incluir los datos pertinentes de la historia clínica, las razones por las que se toma el medicamento, los exámenes diagnósticos relevantes, y el resultado después de que haya ocurrido el evento.

Además de esto, animaría a la gente a leer las etiquetas/fichas técnicas y sus actualizaciones en el servidor MedWatch. Es importante que los profesionales sanitarios eduquen al público y les digan que las medicinas, ya sean de prescripción o de venta libre, incluso aquellas que hemos usado durante décadas o las más nuevas, tienen riesgos y beneficios. Cuando se prescriben medicamentos, la decisión crítica es determinar cómo su perfil riesgo-beneficio afecta al paciente que están tratando. La información de la ficha técnica/etiquetado tiene por objetivo ayudar a los médicos a hacer esa determinación.

Sabemos que habrá problemas de seguridad con los nuevos medicamentos que se identificarán después de ser aprobadas. Una vez se aprueben y estén en el mercado, es frecuente que estos medicamentos se prescriban a una población más amplia que la población que participó en los ensayos clínicos.

Medscape: La FDA, en vista de estos nuevos estudios, ¿cambiará sus programas de vigilancia de seguridad postcomercialización para ayudar a paliar las preocupaciones sobre los problemas de seguridad todavía no identificados de los medicamentos recientemente aprobados?
Dr. Dal Pan: Dejemos muy claro que esta no es una preocupación nueva. Sabemos que las medicinas nuevas van a plantear problemas de seguridad que solo se identifican después de su aprobación. En el mundo real, los pacientes usan muchas otras medicinas simultáneamente y puede que tengan también otras enfermedades. Las medicinas tienen que utilizarse tal como indica la etiqueta. La seguridad del medicamento es una combinación de las propiedades farmacológicas inherentes al medicamento y de cómo se usan en nuestro sistema de atención médica.

Nosotros hemos establecido estos sistemas de información de seguridad post comercialización porque sabemos que esto va a suceder. Sabemos que los cambios de seguridad de un medicamento ocurren a lo largo de todo su ciclo. Un estudio realizado en 2010 sobre los problemas de seguridad que resultaron en un cambio de etiqueta [3] documentó que la mitad de los cambios de etiqueta/ficha técnica que se habían hecho durante aquel año habían estado en el mercado menos de 11 años y la otra mitad más de once. Estos cambios ocurren a lo largo de toda la vida del medicamento, y por esto es importante que todo el sistema esté atento.

Medscape: En el estudio de JAMA, no estaba claro si los eventos de seguridad habían ocurrido cuando el medicamento se utilizaba de acuerdo a la etiqueta o fuera de etiqueta.
Dr. Dal Pan: Si, francamente, en todos los casos es muy difícil entender exactamente en qué condiciones se utilizó el medicamento. Por eso el sistema de vigilancia de seguridad postcomercialización no es un sistema estático, sino que está siempre evolucionando. Nosotros siempre estamos buscando nuevas posibilidades y métodos, así como formas de mejorar nuestros propios procesos internos. Es un sistema real y dinámico, y esto es esencial.