Los grandes ensayos clínicos controlados aleatorios internacionales, la piedra angular de la medicina moderna, tienen grandes problemas.

A medida que los ensayos clínicos se van globalizando, los observadores se preocupan cada vez más por la integridad de los datos procedentes de determinadas zonas geográficas, en particular de Rusia y otros países de la antigua Unión Soviética. Ahora, un nuevo artículo publicado en el New England Journal of Medicine ha proporcionado “datos que podrían indicar” que en el caso del ensayo clínico TOPCAT había razones para estar preocupados [1]. El resultado es que millones de pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada pueden no estar tomando un fármaco barato que podría beneficiarlos, cuando no hay terapias alternativas disponibles.

El nuevo documento provocó expresiones de preocupación no sólo de escépticos bien conocidos, sino también de aquellos profundamente comprometidos con la investigación clínica. El ex comisionado de la FDA, Rob Califf, dijo que el hallazgo “es inquietante y es bueno publicarlo. Sólo voy a decir que la globalización de los ensayos es muy necesaria, ya que el 96% de las personas no viven en EE UU, pero ‘subcontratar’ simplemente por razones financieras no es recomendable, ya que aumenta el riesgo de fraude”. El conocido escéptico John Ioannidis (Stanford University) fue más allá diciendo que el hallazgo “abre una lata de gusanos que cuestiona cuánto podemos confiar en la evidencia clínica que se obtiene en estas condiciones”.

¿Quién acabó con TOPCAT?
El nuevo artículo trata del ensayo TOPCAT, patrocinado por los NIH [2], que en 2014 concluyeron que la espironolactona (Aldactone) no mejoraba los resultados clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). Sin embargo, un análisis post-hoc del ensayo detectó una diferencia geográfica. La espironolactona fue significativamente mejor que el placebo en pacientes de América del Norte y del Sur, pero no hubo diferencias en Rusia y Georgia.

Los investigadores de TOPCAT han estado intentando aclarar esta variación regional desde que se publicó el artículo original. Antes de este artículo que se acaba de publicar en el NEJM, se publicaron tres artículos sobre el tema.

Los pacientes que participaron en el ensayo estaban divididos a partes casi iguales entre las Américas y Rusia / Georgia, pero la tasa de eventos fue tres veces superior en las Américas, lo que llevó a los investigadores a preguntarse en primer lugar si los pacientes en Rusia y Georgia realmente tenían HFpEF. Un artículo de los investigadores del ensayo publicado en Circulation en 2015 no pudo identificar diferencias genuinas en la práctica médica que explicaran las diferencias de resultado [3].

Un artículo posterior y muy inusual escrito por los miembros de la Junta de Control de Datos y Seguridad ayudó a incrementar la controversia [4]. El año pasado Marc Pfeffer, el investigador principal del ensayo, y Eugene Braunwald, añadieron intensidad a la discusión al cuestionar públicamente si los pacientes de TOPCAT reclutados en Rusia y Georgia “tenían realmente HFpEF y si la mitad de ellos recibieron espironolactona” [5].

Los datos sospechosos
Este problema de fondo parece haber llegado a su punto máximo en el artículo publicado en el NEJM, que deja claro que la variabilidad geográfica en el caso de TOPCAT no puede explicarse por diferencias regionales normales en el diagnóstico y manejo de la insuficiencia cardíaca. En cambio, ofrece pruebas convincentes de que en el caso de TOPCAT sucedió algo grave, porque la evidencia ahora muestra que muchos pacientes de Rusia y Georgia ni siquiera recibieron el medicamento del estudio. (Algunos observadores especulan en privado que los investigadores de estas regiones podrían haber vendido el medicamento del estudio en el mercado abierto).

En el nuevo artículo [1], los investigadores de TOPCAT analizaron muestras de sangre almacenadas durante el ensayo. Encontraron que las concentraciones de canrenona (un metabolito activo del medicamento utilizado en el estudio: espironolactona) fueron indetectables en el 30% de los pacientes de Rusia, en comparación con el 3% de los pacientes de EE UU y Canadá. Además, el efecto deseado de la espironolactona (aumentos de potasio sérico y aldosterona) se encontraron sólo en aquellos pacientes con niveles detectables de canrenona. Los hallazgos, escribieron los autores, “generan preocupación con respecto a la implementación del estudio en algunos sitios en Rusia y … Georgia, donde las tasas de eventos y de respuesta a la espironolactona también fueron motivo de preocupación”.

Sanjay Kaul (Cedars-Sinai) dijo que el nuevo documento presentaba pruebas firmes que confirman sospechas previas. “Anteriormente ya se habían suscitado sospechas de posible fraude, pero ahora parece que tenemos la evidencia incriminatoria ‘las señales’ … No soy consciente de que puede haber diferencias étnicas o genéticas en el metabolismo de la espironolactona o en la propensión a que aparezca una hiperpotasemia o una elevación de la creatinina como efecto secundario a su consumo”.

¿Oportunidad perdida?
El impacto más inmediato de la historia es que podría ser, y tal vez incluso es probable, que millones de pacientes no estén tomando un fármaco barato que podría beneficiarlos de forma significativa. Actualmente, no hay fármacos que mejoren los resultados en los pacientes con HFpEF.

En una entrevista, Pfeffer estaba particularmente preocupado por este aspecto de la historia. “Cuando practicas medicina, usas los mejores datos disponibles”, dijo. “Me gustaría que la gente sea más consciente” de que la espironolactona podría ser una opción para sus pacientes con HFpEF. Reconoció, sin embargo, que este tipo de análisis post-hoc puede ser peligroso. “Si este hubiera sido un ensayo financiado por la industria farmacéutica y yo hiciera esto, probablemente me eliminarían y me desesperaría”, dijo. Pero, señaló, esta preocupación es menos importante, porque la espironolactona es un medicamento genérico de bajo costo que cuesta siete centavos al día.

“Mi intención principal es alertar a los médicos para que tengan en cuenta los datos post-hoc que indican los beneficios de tratar a los individuos con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada con espironolactona”, dijo Pfeffer. “Con la advertencia de que deben monitorear la función renal y el potasio, creo que estos son los mejores datos disponibles que los médicos y los pacientes deberían considerar”.

El apoyo de Pfeffer al uso de espironolactona se hizo eco entre otros expertos.

“En general soy muy escéptico acerca de los análisis de subgrupos”, dijo Milton Packer (Baylor University Medical Center, Dallas). “Hay muy pocos análisis de subgrupos o post hoc que tengan credibilidad y puedan ser replicados. Sin embargo, cuando vi por primera vez el análisis de heterogeneidad regional de TOPCAT (en una reunión de investigadores), me percaté de que era el primer análisis de subgrupos con cierta credibilidad que había visto. Los análisis subsiguientes (incluido el publicado esta semana) apoyan firmemente la conclusión de que ya no es razonable incluir los resultados de Rusia y Georgia en la interpretación de los criterios primarios de valoración del ensayo TOPCAT. Estoy seguro de que hay gente que seguirá siendo escéptica por la exclusión de estas regiones, y pueden pensar que mi voluntad de excluir a Rusia y Georgia viola las “reglas”. Mi única respuesta es: en general, la razón para seguir las reglas es que tienen sentido y así no tienes problemas. Cuando seguir las reglas deja de tener sentido, continuar siguiéndolas es una locura”.

Kaul dijo que ahora también apoya el uso de espironolactona para HFpEF, aunque está ligeramente menos impresionado por TOPCAT. “Incluso si uno solo acepta los resultados de la cohorte norteamericana de TOPCAT, por ser imparcial y confiable, la reducción del riesgo relativo del 18% en el criterio de valoración primario no es grande y el valor P de 0.026 no es lo suficientemente robusto como para superar el umbral regulador de lo que se considera un cambio significativo en base a un solo ensayo”, dijo Kaul. “Por otro lado, un pragmático podría argumentar que, dada la falta de terapias modificadoras efectivas para la HFpEF, hay motivos razonables para incluir los resultados favorables de los subgrupos de América del Norte en las directrices actualizadas como recomendación Clase II. Esto es lo mejor que tenemos hasta que los resultados de los ensayos en curso con sacubitril / valsartán [Entresto] (PARAGON-HF) o empagliflozin [Jardiner] (EMPEROR-Preserved) en HFpEF estén disponibles.

Implicaciones mayores
El nuevo documento también podría dar un nuevo impulso al ya acalorado debate sobre la integridad de los ensayos clínicos, que son la base de la medicina basada en la evidencia.

Ioannidis dijo que “los datos son realmente preocupantes y sugieren que, en este ensayo, no se puede confiar en los resultados de los centros de Rusia / Georgia. Un gran número de ensayos actualmente están tratando de reclutar participantes en múltiples sitios alrededor del mundo, incluyendo en un número creciente de centros en países donde no existe una tradición fuerte de investigación clínica o no hay supervisión suficiente. Sospecho que los errores, el descuido, las prácticas cuestionables de investigación, e incluso el fraude ocasional pueden infiltrarse en estos ensayos. Tenemos evidencia creciente de que este problema es frecuente (aunque es difícil decir con certeza cuál es la razón)”.

Ioannidis y co-autores, en un artículo publicado en el BMJ en 2013 [6], encontraron que los resultados de los ensayos realizados en países menos desarrollados, sin tradición fuerte en la investigación clínica, eran sistemáticamente diferentes a los que se realizan en países con una fuerte tradición de investigación clínica, incluso en referencia a criterios de valoración duros, como la mortalidad.

“Las diferencias regionales en los ensayos clínicos es un tema importante con implicaciones potencialmente grandes para la investigación a nivel global y para la forma en que interpretamos los datos de los ensayos cardiovasculares globales”, dijo Robert Harrington (Universidad de Stanford). En segundo lugar, felicidades a los investigadores por llevar a cabo estos análisis, que aportan una visión de las diferencias regionales, pero también ponen en tela de juicio cuestiones relacionadas con el monitoreo general de la calidad del ensayo. Estos hallazgos son ciertamente preocupantes ya que sugieren un problema serio con el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes a pesar de que los investigadores indican que los pacientes estaban tomando los medicamentos del estudio.

En el futuro, dijo Harrington, “debemos estar seguros de que cuando inscribimos pacientes de alrededor del mundo también tenemos métodos robustos para escoger a investigadores experimentados y de alta calidad”.

Consideraciones Económicas y los NIH
Otra lección de TOPCAT podría ser: “La calidad de lo que “Usted obtiene está de acuerdo a lo que pagan”. Algunos observadores creen que los problemas del ensayo fueron incentivados por su patrocinador, los NIHs. Se sabe que los NIH no invierten mucho en la financiación de los ensayos, y no realizan sus propios ensayos clínicos. TOPCAT, al igual que otros ensayos patrocinados por los NIH, lo hizo una empresa de investigación clínica con fines de lucro (CRO) bajo contrato con los NIH.

Los observadores señalan que las CROs realizan estos ensayos con poca supervisión y su prioridad es obtener ganancias. Están bajo intensa presión para reclutar pacientes de forma rápida y económica y pueden tener poca motivación para revisar rigurosamente los sitios que registran a un gran número de pacientes. Esta constelación de factores, creen algunos observadores de la industria, generan un ambiente que favorece que se busquen atajos y promueve la mala conducta clínica.

Además, las diferencias económicas entre las regiones crean una situación en la que es más barato inscribir a los pacientes en estas regiones. Al mismo tiempo, los ingresos por inscribir pacientes puede ser un factor clave en los centros. Pfeffer dijo que “no puede estar en desacuerdo” con esta perspectiva: “Usted paga menos por un paciente en Rusia o Georgia, por lo que puede hacer más cosas con sus dólares, y el valor local de esos dólares es superior, por lo que el estímulo es mayor”.

Otro factor es que los NIH difieren de las compañías farmacéuticas en que no indemnizan a los centros por participar en los ensayos. Según Pfeffer, esta es la razón por la cual no hubo sitios europeos occidentales en el ensayo, aunque muchos de ellos hubieran estado muy dispuestos a participar.

Los observadores de la industria también advierten que no hay razón para pensar que problemas similares no ocurrirían en los ensayos patrocinados por la industria. La industria farmacéutica puede ser vulnerable al mismo tipo de problemas que ocurrieron en TOPCAT. No es ampliamente conocido, pero la mayoría de las compañías farmacéuticas ya no realizan sus propios ensayos clínicos. Como resultado de la dramática reestructuración de la industria farmacéutica -en respuesta al gran número de productos que han perdido la patente, la crisis financiera y la consolidación de la industria, entre otros factores- casi todas las principales compañías farmacéuticas ahora externalizan sus ensayos clínicos a los CROs. En respuesta a la disminución de beneficios, las compañías farmacéuticas buscan exprimir los beneficios mediante la reducción de los gastos. Esto puede conducir a menos dinero gastado en ensayos clínicos y en la supervisión de esos ensayos.

El primer ensayo importante de Pfeffer fue SAVE, que fue publicado hace 25 años. “En SAVE, conocía a cada investigador y coordinador, y nos reuníamos todo el tiempo”, dijo Pfeffer. Por el contrario, Pfeffer dice, no conocería a muchos de los investigadores de TOPCAT, incluyendo a los investigadores rusos y georgianos, si me cruzase con ellos.