Un nuevo análisis del reciente ensayo TRUE-AHF ofrece evidencia creíble de que un gran número de pacientes de Europa del Este no eran elegibles para el ensayo y no deberían haber sido inscritos. El análisis no cambia el hallazgo principal del ensayo, pero agrega a la polémica sobre la integridad de los grandes ensayos internacionales.

El nuevo informe llega sólo unos días después de que los investigadores de otro ensayo sobre la insuficiencia cardíaca, TOPCAT, informaran de que los resultados de su ensayo no eran confiables porque muchos pacientes asignados al azar en Rusia y Georgia no recibieron el medicamento del estudio.

En respuesta a estos informes recientes, los investigadores de ensayos clínicos están pidiendo grandes cambios y mayor supervisión del sistema para realizar ensayos clínicos.

El sábado, en la reunión titulada la insuficiencia cardiaca 2017 en París, Milton Packer, MD, del Baylor University Medical Center en Dallas, presentó nuevos hallazgos del ensayo TRUE-AHF. Los principales resultados de TRUE-AHF fueron publicados hace varias semanas. El hallazgo clave, que no se ve afectado por el nuevo análisis, fue que el tratamiento a corto plazo de pacientes con insuficiencia cardíaca aguda con el nuevo vasodilatador ularitide no mejoró los resultados a largo plazo.

Pero dado que ularitide produjo los efectos esperados a corto plazo – vasodilatación sistémica, reducción del estrés de la pared cardíaca y descongestión intravascular – los investigadores se sorprendieron al saber que no había diferencia significativa en la medida de impacto a las 48 horas. En la reunión de París, Packer explicó que una explicación probable era que un número significativo de participantes en el ensayo no deberían haber sido inscritos, haciendo que fuera casi imposible demostrar beneficio.

Packer dijo que antes de que la base de datos estuviera bloqueada y se rompiera el ciego, se revisaron los criterios de elegibilidad para todos los pacientes. El 17% de los pacientes (n = 358) no cumplían los criterios de inclusión. Según Packer, casi todos estos pacientes “habían violado uno o más de los criterios de estabilidad o seguridad que habían sido específicamente creados para discernir la eficacia o minimizar los riesgos del fármaco en estudio”.

En la medida de impacto clínico a corto plazo, hubo diferencias importantes entre los pacientes elegibles y no elegibles. Ularitide fue superior al placebo en los 1.799 pacientes elegibles para el ensayo, pero fue inferior al placebo en los 358 pacientes que no eran elegibles para el ensayo.

Problemas en Europa del Este
La explicación de este “error” de reclutamiento es la geografía: En TRUE-AHF hubo un desequilibrio dramático en la distribución geográfica de los centros donde se inscribieron pacientes inelegibles.

Sólo 2% de los centros norteamericanos, 11% de los latinoamericanos y 16% de los de Europa occidental tenían tres o más pacientes no elegibles. Por el contrario, el 63% de los sitios en la República Checa, Estonia, Polonia y Serbia tenían tres o más pacientes inelegibles. Packer informó que 18 de los 19 centros de mayor reclutamiento en estas regiones eran “sitios/centros preocupantes”.

Packer dejó en claro que no creía que la disparidad tuviera algún efecto en el criterio de resultado clínico a largo plazo, ya que no había indicios de beneficio en ninguna región. Esto significa que el nuevo hallazgo no tiene implicaciones clínicas significativas, ya que el uso de ularitide no está aprobado.

Por el contrario, el reciente hallazgo de TOPCAT planteó que, debido a los problemas del ensayo, un fármaco con beneficios probables no se está ofreciendo a millones de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada para los que no hay terapias disponibles con beneficios probados a largo plazo. Pero el nuevo hallazgo de TRUE-AHF contribuye a cuestionar el desempeño de algunos centros de investigación en el área geográfica que anteriormente estaba controlada por la Unión Soviética.

Sanjay Kaul, médico que trabaja en el Cedars Sinai Hospital de Los Ángeles, dijo que las nuevas conclusiones acerca de TRUE-AHF son “preocupantes”, pero no representan una “señal” de mala conducta. Por el contrario, la evidencia de mala conducta en TOPCAT fue más fuerte, ya que los últimos hallazgos en ese ensayo muestran que muchos pacientes nunca recibieron el fármaco del estudio.

La conclusión es que “este hallazgo que sigue inmediatamente las revelaciones de TOPCAT plantea inquietudes sobre la conducta (o mala conducta) durante el ensayo en algunas regiones del mundo. Si bien la globalización de la investigación en ensayos clínicos es algo positivo, la vigilancia adecuada es clave para asegurar que se puede confiar en las conclusiones de estos ensayos para tomar decisiones clínicas y de regulación precisas”.

Una receta para el desastre
Packer pasó tiempo especulando sobre lo que podría haber ido mal en el ensayo. Habló en términos generales sobre las complicadas relaciones entre los patrocinadores de los ensayos, que por supuesto pagan por ellos; el comité ejecutivo, que diseña y analiza el ensayo; y el grupo que realmente realiza el ensayo – a menudo una CRO (organización de investigación clínica) con fines de lucro – (TRUE-AHF fue realizado por una CRO.)

Packer resaltó el punto aparentemente obvio de que los patrocinadores quieren realizar ensayos al menor costo posible, mientras que las CROs quieren sacarles el mayor beneficio. Puso el caso de un “hipotético ensayo que debería costar 150 millones de euros para ser ejecutado correctamente”. Una CRO promete hacerlo por 110 millones de euros, pero planea completarlo con 80 millones de euros, con lo que obtiene un beneficio de 30 millones de euros.

Packer dijo que una CRO puede lograr esto:

• Reduciendo el costo de seleccionar el sitio y el entrenamiento;
• Limitando el monitoreo, la auditoría y la adopción de acciones correctivas; y
• A través de poner presiones que se refuerzan mutuamente para cumplir con las metas de reclutamiento.

“Si el presupuesto para un ensayo es demasiado bajo y la contratación es lenta, hay una manera fácil de cumplir los objetivos: fomentar la contratación de pacientes no elegibles y relajar la auditoría y los procedimientos correctivos”, dijo Packer.

Packer ofreció algunas recomendaciones para evitar estos problemas en el futuro. Dijo que los comités ejecutivos deberían estar facultados para supervisar la calidad operativa y las tasas de eventos regionales. Además, deben tener la documentación sobre los criterios de elegibilidad y las medidas de impacto para todos los pacientes. Por último, recomendó: “Tenga cuidado con los sitios que aportan resultados demasiado buenos, podrían estar financieramente motivados para relajar los criterios de elegibilidad y creen que es poco probable que las desviaciones sean penalizadas por los supervisores porque cumplen con las metas de reclutamiento”.

Bob Harrington, MD, de la Universidad de Stanford, dijo que la imagen descrita por Packer es una “que todos los involucrados en ensayos clínicos aleatorios reconocemos”.

“Mi opinión es que muchos de los problemas que describe Packer en su presentación ocurren con las CROs comerciales. Ahora, mi punto de vista está sesgado por haber sido director del DCRI (Duke Clinical Research Institute) y haber competido con esos grupos por proyectos y financiamiento. Las CRO comerciales hicieron un buen trabajo al principio de su historia al potenciar muchos aspectos de la investigación clínica. En muchos sentidos profesionalizaron muchos de los procedimientos y procesos de la investigación … Pero a medida que se fueron convirtiendo en grandes conglomerados corporativos, se fueron centrando cada vez más en sacar dinero del proceso de investigación, incluso promoviendo la participación de centros de investigación en el extranjero. Las CRO comerciales no hacen realmente la investigación, venden servicios de investigación y, como tal, realmente no han invertido mucho en investigación de calidad. De hecho, uno podría argumentar que no se han preocupado tanto por la calidad porque ganan mucho dinero vendiendo y proporcionando cosas, como los servicios de monitoreo. Aquí hay incentivos perversos. Pregúntese esto, ¿hubiera una empresa privada comprado la PPD (una de los CROs comerciales más grandes), si no se pudieran exprimir grandes beneficios de todos estos servicios de investigación? ¿Es así como nosotros, como sociedad, queremos responder preguntas críticas para la salud humana?”.

Harrington dijo que “muchos de nosotros estamos trabajando duro para ver si podemos mejorar el proceso de investigación clínica usando nuevas tecnologías y herramientas que obviarán (o al menos reducirán masivamente) la dependencia de los grupos corporativos que venden servicios de investigación. Volvamos a estudiar las cosas que importan a los pacientes, los médicos y al sistema de salud”.

Packer dijo que teme que de las historias de TOPCAT y TRUE-AHF se saque un mensaje equivocado. No quiere demonizar a los centros de investigación de Europa del Este. “El problema no es Europa del Este, el problema es la falta de supervisión de los investigadores. Los procedimientos vigentes para hacer el control de calidad en los sitios de investigación no son adecuados. En muchos casos, las CROs no están haciendo el trabajo que deben hacer para asegurarse de que en los grandes ensayos clínicos se inscriban los pacientes adecuados y oponen resistencia a las orientaciones y a la presión de los que dirigen el ensayo para que cumplan con su responsabilidad. Necesitamos crear un nuevo modelo donde los principios y las prácticas de supervisión del ensayo respondan y rindan cuentas a los directores del ensayo. Este no es el modelo de muchos ensayos clínicos, si no cambiamos esto y si podemos seguir echando la culpa a las partes equivocadas, el problema continuará. Es un problema que tenemos que resolver ahora mismo, no mañana, ahora”.