Resumen
Antecedentes. La infección persistente con los virus del papiloma humano de los tipos de alto riesgo (HPV de alto riesgo) está vinculada causalmente con el desarrollo de cáncer y lesiones premalignas de cuello uterino. Los tipos 16 y 18 del HPV causan aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo.

Objetivos. Evaluar los efectos perjudiciales y la protección de las vacunas profilácticas contra el virus del papiloma humano (HPV) contra las lesiones premalignas de cuello uterino y la infección por HPV16/18 en niñas adolescentes y mujeres.

Métodos de búsqueda. Se hicieron búsquedas en MEDLINE, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) y en Embase (junio 2017) para obtener informes de los ensayos sobre los efectos. Se buscaron los registros de ensayos y los registros de los resultados de las empresas para identificar los datos no publicados de la mortalidad y los eventos adversos graves.

Criterios de selección. Ensayos controlados aleatorios que compararon la eficacia y la seguridad en las mujeres a las que se les ofrecieron las vacunas contra el HPV con placebo (coadyuvantes de vacuna u otra vacuna control).

Obtención y análisis de los datos. Se utilizó la metodología Cochrane y GRADE para valorar la certeza de la evidencia sobre la protección contra las lesiones premalignas de cuello uterino (neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 y mayor [NIC2+], NIC de grado 3 y mayor [NIC3+] y adenocarcinoma in situ [AIS]), y sobre los efectos perjudiciales. Se diferenciaron los efectos de las vacunas según el estado inicial de la participante con respecto al ADN del HPV. Los resultados fueron lesiones premalignas asociadas con la vacuna contra los tipos de HPV y precáncer independientemente del tipo de HPV. Los resultados se presentan como riesgos en los grupos control y de vacunación y los cocientes de riesgo (CR) con los intervalos de confianza del 95% en corchetes.

Resultados principales. Se incluyeron 26 ensayos (73 428 participantes). Diez ensayos con un seguimiento de 1,3 a ocho años abordaron la protección contra la NIC/el AIS. La seguridad de la vacuna se evaluó durante seis meses a siete años en 23 estudios. Los estudios no fueron suficientemente grandes ni de duración suficiente para evaluar los resultados del cáncer de cuello uterino. Todos los ensayos excepto uno fueron financiados por los fabricantes de la vacuna. Se consideró que la mayoría de los ensayos incluidos presentaban un bajo riesgo de sesgo. Los estudios incluyeron vacunas monovalentes (n = 1), bivalentes (n = 18) y tetravalentes (n = 7). La mayoría de las mujeres tenían menos de 26 años de edad. Tres ensayos reclutaron mujeres de 25 años de edad o más. Se resumen los efectos de las vacunas en las participantes que habían recibido al menos una vacunación.

Variables principales de evaluación de la eficacia según el estado inicial del ADN del HPV
HPV negativas de alto riesgo. Las vacunas contra el HPV reducen la NIC2+, la NIC3+ y el AIS asociados con los HPV16/18 en comparación con placebo en las niñas adolescentes y las mujeres con 15 a 26 años de edad. Hay evidencia de certeza alta de que las vacunas disminuyen la NIC2+ de 164 a 2/10 000 (CR 0,01 [0 a 0,05]) y la NIC3+ de 70 a 0/10 000 (CR 0,01 [0,00 a 0,10]). Hay evidencia de certeza moderada de que las vacunas reducen el riesgo de AIS de 9 a 0/10 000 (CR 0,10 [0,01 a 0,82]).

Las vacunas contra el HPV reducen el riesgo de cualquier NIC2+ de 287 a 106/10 000 (CR 0,37 [0,25 a 0,55], certeza alta) y probablemente reducen cualquier lesión de AIS de 10 a 0/10 000 (CR 0,1 [0,01 a 0,76], certeza moderada). El tamaño de la reducción de la NIC3+ con las vacunas difirió entre las vacunas bivalentes y tetravalentes (bivalentes: CR 0,08 [0,03 a 0,23], certeza alta; tetravalentes: CR 0,54 [0,36 a 0,82], certeza moderada). No hubo datos disponibles en las mujeres de más edad para esta comparación.

HPV16/18 Negativas. En las mujeres con edades de 15 a 26 años, las vacunas reducen la NIC2+ asociada con el HPV16/18 de 113 a 6/10 000 (CR 0,05 [0,03 a 0,10]). En las mujeres de 24 años o más, la reducción absoluta y relativa del riesgo de estas lesiones es más pequeña (de 45 a 14/10 000, [CR 0,30 (0,11 a 0,81)], certeza moderada). Las vacunas contra el HPV reducen el riesgo de NIC3+ y AIS asociados con los HPV16/18 en las mujeres más jóvenes (CR 0,05 [0,02 a 0,14], certeza alta y CR 0,09 [0,01 a 0,72], certeza moderada, respectivamente). Ningún ensayo en mujeres de más edad ha medido estos resultados.

Las vacunas reducen cualquier NIC2+ de 231 a 95/10 000, (CR 0,41 [0,32 a 0,52]) en las mujeres más jóvenes. No se informaron datos para las lesiones más graves.

Independientemente del estado de ADN del HPV. En las mujeres más jóvenes las vacunas contra el HPV reducen el riesgo de NIC2+ asociado con los HPV16/18 de 341 a 157/10 000 (CR 0,46 [0,37 a 0,57], certeza alta). Se observaron reducciones similares en el riesgo de NIC3+ asociada con HPV16/18 (certeza alta). El número de mujeres con AIS asociado con HPV16/18 se reduce de 14 a 5/10 000 con las vacunas contra el HPV (certeza alta).

Las vacunas contra el HPV reducen cualquier NIC2+ de 559 a 391/10 000 (CR 0,70 [0,58 a 0,85], certeza alta) y cualquier AIS de 17 a 5/10 000 (CR 0,32 [0,15 a 0,67], certeza alta). La reducción de cualquier NIC3+ difirió según el tipo de vacuna (vacuna bivalente: CR 0,55 [0,43 a 0,71], y vacuna tetravalente: CR 0,81 [0,69 a 0,96]).

En las mujeres vacunadas de 24 a 45 años de edad, hay evidencia de certeza moderada de que los riesgos de NIC2+ asociados con HPV16/18 y cualquier NIC2+ son similares entre las mujeres vacunadas y las no vacunadas (CR 0,74 [0,52 a 1,05] y CR 1,04 [0,83 a 1,30] respectivamente). No se informan datos en este grupo etario para la NIC3+ ni el AIS.

Efectos adversos
El riesgo de eventos adversos graves es similar entre las vacunas control y las vacunas contra el HPV en las mujeres de todas las edades (669 versus 656/10 000; CR 0,98 [0,92 a 1,05], certeza alta). La mortalidad fue de 11/10 000 en los grupos control en comparación con 14/10 000 (9 a 22) con la vacuna contra el HPV (CR 1,29 [0,85 a 1,98]; certeza baja). El número de muertes fue bajo en general, pero hay un número mayor de muertes en las mujeres de más edad. No se ha establecido un patrón para la causa ni el momento de la muerte.

Resultados del embarazo
Entre las mujeres que quedaron embarazadas durante los estudios, no se encontró un mayor riesgo de aborto espontáneo (1618 versus 1424/10 000; CR 0,88 [0,68 a 1,14], certeza alta) o terminación del embarazo (931 versus 838/10 000 CR 0,90 [0,80 a 1,02], certeza alta). Los efectos sobre las anomalías congénitas y los mortinatos no están claros (CR 1,22 [0,88 a 1,69], certeza moderada, y CR 1,12 [0,68 a 1,83], certeza moderada, respectivamente).

Conclusiones de los autores
Hay evidencia de certeza alta de que las vacunas contra el HPV protegen contra las lesiones premalignas de cuello uterino en las niñas adolescentes y las mujeres jóvenes de 15 a 26 años de edad. El efecto es mayor para las lesiones asociadas con HPV16/18 que para las lesiones independientemente del tipo de HPV. El efecto es mayor en las mujeres que son negativas para HPV de alto riesgo o el ADN de HPV16/18 al momento del reclutamiento que en las que no se seleccionaron según el estado de ADN del HPV. Hay evidencia de certeza moderada de que las vacunas contra el HPV reducen la NIC2+ en las mujeres de más edad negativas para HPV16/18, pero no cuando no se seleccionan según el estado de ADN del HPV.

No se encontró un mayor riesgo de efectos adversos graves. Aunque el número de muertes es bajo en general, hubo más muertes entre las mujeres mayores de 25 años que recibieron la vacuna. Se consideró que las muertes informadas en los estudios no están relacionadas con la vacuna. No es posible excluir un aumento del riesgo de resultados adversos del embarazo después de la vacunación contra el HPV, aunque el riesgo de aborto espontáneo y de terminación del embarazo son similares entre los brazos de los ensayos. Se necesita un seguimiento a largo plazo para monitorizar la repercusión sobre el cáncer de cuello uterino, la aparición de efectos perjudiciales poco frecuentes y los resultados del embarazo.

Resumen en términos sencillos
Vacunación contra el HPV para la prevención del cáncer y los cambios precancerosos del cuello del útero

Antecedentes. Los virus del papiloma humano (HPV) se transmiten por vía sexual y son frecuentes en los jóvenes. Habitualmente son eliminados por el sistema inmunológico. Sin embargo, cuando los tipos de alto riesgo persisten, pueden causar el desarrollo de células cervicales anormales, a las que se les denomina cáncer de cuello uterino si están afectados al menos dos tercios de la capa superficial del cuello uterino. Las lesiones premalignas puedne convertirse en cáncer de cuello uterino después de varios años. No todas las mujeres que presentan lesiones premalignas de cuello uterino desarrollarán cáncer de cuello uterino, pero predecir quién lo hará es difícil. Hay varios tipos diferentes de HPV de alto riesgo que pueden causar lesiones premalignas y el cáncer de cuello uterino. Los tipos HPV16 y 18 son los tipos de alto riesgo más importantes, ya que causan alrededor del 70% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo. La vacunación preventiva mediante la inyección de partículas del HPV similares al virus en el músculo desencadena la producción de anticuerpos que protegen contra las infecciones futuras por el HPV.

Pregunta de la revisión. ¿La vacuna contra el HPV previene la aparición del cáncer o las lesiones premalignas de cuello uterino? y ¿cuáles son los efectos perjudiciales?

Resultados principales. Se incluyeron 26 estudios con 73 428 niñas adolescentes y mujeres. Todos los ensayos evaluaron la seguridad de la vacuna durante un período de 0,5 a siete años y diez ensayos, con un seguimiento de 3,5 a ocho años, abordaron la protección contra las lesiones malignas. Los resultados del cáncer de cuello uterino no están disponibles. La mayoría de las participantes reclutadas fueron menores de 26 años. Tres ensayos reclutaron mujeres entre 25 y 45 años. Los estudios compararon la vacuna contra el HPV con una vacuna simulada.

Se evaluó la protección contra las lesiones premalignas en mujeres que no presentaban HPV de alto riesgo, no presentaban HPV16/18, o en las que presentaban o no infección por HPV al momento de la vacunación. Se evaluaron por separado las lesiones premalignas asociadas con HPV16/18 y cualquier lesión premaligna.

Protección contra el cáncer de cuello uterino
1) Mujeres sin HPV de alto riesgo. Los resultados solo se midieron en el grupo etario más joven para esta comparación (15 a 25 años). Las vacunas contra el HPV reducen el riesgo de lesión premaligna de cuello uterino asociado con HPV16/18 de 164 a 2/10 000 mujeres (certeza alta). También reducen cualquier lesión premaligna de 287 a 106/10 000 (certeza alta).

2) Mujeres sin HPV16/18. El efecto de las vacunas contra el HPV sobre el riesgo de lesión premaligna difiere según el grupo etario. En las mujeres más jóvenes, las vacunas contra el HPV reducen el riesgo de lesión premaligna asociada con HPV16/18 de 113 a 6/10 000 mujeres (certeza alta). Las vacunas contra el HPV reducen el número de mujeres con cualquier lesión premaligna de 231 a 95/10 000 (certeza alta). En las mujeres de más de 25 años, las vacunas reducen el número con lesiones premalignas asociadas con HPV16/18 de 45 a 14/10 000 (certeza moderada).

3) Todas las mujeres con o sin infección por HPV. En las mujeres vacunadas con una edad entre 15 y 26 años, la vacunación contra el HPV reduce el riesgo de lesiones premalignas asociadas con HPV16/18 de 341 a 157/10 000 (certeza alta) y cualquier lesión premaligna de 559 a 391/10 000 (certeza alta).

En las mujeres de más edad, vacunadas entre los 25 y 45 años, los efectos de la vacuna contra el HPV en la lesión premaligna son más pequeños, lo que se puede deber a la exposición anterior al HPV. El riesgo de lesión premaligna asociada con HPV16/18 probablemente se reduce de 145/10 000 en las mujeres no vacunadas a 107/10 000 mujeres después de la vacunación contra el HPV (certeza moderada). El riesgo de cualquier lesión premaligna es probablemente similar entre las mujeres no vacunadas y vacunadas (343 versus 356/10 000, certeza moderada).

Efectos adversos
El riesgo de eventos adversos graves es similar en las vacunas contra el HPV y las vacunas control (placebo o vacuna contra una infección diferente del HPV) (certeza alta). La tasa de muerte es similar en general (11/10 000 en el grupo control, 14/10 000 en el grupo de vacuna contra el HPV) (certeza baja). El número de muertes en general es bajo, aunque se observó un número mayor de muertes en las mujeres de más edad. No se ha establecido un patrón para la causa o el momento de la muerte.

Resultados del embarazo
Las vacunas contra el HPV no aumentaron el riesgo de aborto espontáneo o la terminación del embarazo. No hubo datos suficientes para tener seguridad acerca del riesgo de mortinatos ni de recién nacidos con malformaciones (certeza moderada).

Conclusión
Hay evidencia de certeza alta de que las vacunas contra el HPV protegen contra las lesiones premalignas de cuello uterino en las niñas adolescentes y las mujeres que se vacunan entre los 15 y 26 años de edad. La protección es menor cuando una parte de la población ya está infectada por el HPV. Se necesita un seguimiento a más largo plazo para evaluar la repercusión sobre el cáncer de cuello uterino. Las vacunas no aumentan el riesgo de eventos adversos graves, abortos espontáneos ni terminación del embarazo. Hay datos limitados a partir de los ensayos del efecto de las vacunas sobre las muertes, los mortinatos y los recién nacidos con malformaciones.

Notas de traducción
La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.