¿Arreglar o reinventar? Esa es la pregunta que muchos aspirantes a innovadores hacen cuando contemplan posibles aplicaciones de la tecnología a la salud.

Nuestro obsoleto sistema de salud parece implorar la reinvención y al mismo tiempo demuestra una extraña habilidad para revertir cualquier cambio disruptivo (una tensión muy bien descrita por Jonathan Bush y otros en un reciente episodio del podcast de Healthy Dose). Aparentemente esto es lo que descubrió Amazon cuando estaba considerando vender medicamentos a los hospitales. Según los informes, Amazon archivó este plan, según la explicación de la emisora CNBC, porque “no fue capaz de convencer a los grandes hospitales de que cambiaran su proceso de compra tradicional, que generalmente involucra a varios intermediarios y relaciones leales”.

Para usar otro ejemplo ilustrativo, a menudo se critican las historias médicas electrónicas (HME) por replicar muchas de las limitaciones de los sistemas en papel, y muchos se preguntan por qué las empresas de HME eligieron digitalizar un flujo de trabajo defectuoso en lugar de crear uno mejor. Sin embargo, para empezar, poder persuadir a los proveedores para que adopten sistemas HME iba a ser una tarea difícil; se pensó que mantener el formato y el flujo de trabajo lo más familiar posible facilitaría el ajuste.

La tensión entre corregir y reinventar también se puede ver en la discusión sobre ensayos clínicos y las oportunidades que presenta la tecnología. Si bien la mayoría está de acuerdo en que los pacientes estarían mejor atendidos si la información que se requiere para los ensayos clínicos pudiera obtenerse más rápidamente y a menor costo, hay menos claridad sobre cómo llegar allí.

A favor de reparar los ensayos clínicos tradicionales
El Dr. Stephen Wiviott, cardiólogo e investigador principal del legendario Grupo de Estudio TIMI en el hospital Brigham and Women de Boston, representa muy bien los puntos de vista de los que quieren “arreglarlo”. En un reciente panel de discusión en el Foro Mundial de Innovación Médica, Wiviott habló de cuán costosos pueden ser los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) tradicionales, dando el ejemplo de un ensayo clínico con SGLT2 en el que se quiere recabar datos sobre su impacto en la salud cardiovascular (CV), lo que implica el reclutamiento de 17.000 pacientes y tomará siete años para completarse. Su costo se ha estimado en US$500 millones. Sospecha que no debería costar tanto, y que si mejoraran las regulaciones y la eficiencia a lo largo del ensayo (posiblemente con la ayuda de datos y tecnología) podrían ahorrar el 90% del costo del sistema actual.

Como lo expresó Wiviott, “Gran parte de este dinero se gasta en humanos que controlan personalmente a otros humanos. La mitad del dinero se gasta en monitores clínicos en sitios clínicos. Es un requisito reglamentario. No es eficiente y no es efectivo. No necesariamente identifica los problemas. Deshacerse de esa parte reduce en más de la mitad los costos de los ensayos clínicos, y en este momento estamos listos para hacerlo”.

Wiviott también señala el desperdicio asociado con los centros de ensayos clínicos que nunca inscriben pacientes, o que identifican a pacientes que posteriormente abandonan. “Peor que un sitio que no inscribe pacientes es un sitio que recluta a muchos pacientes y luego no los retienen en el estudio”, anotó.

Wiviott es un creyente apasionado en el valor fundamental de los ECAs, frente a otros acercamientos. “La aleatorización permite la evaluación de los factores de confusión medidos y no medidos”, dice, “y permite establecer una relación causal entre la exposición a la terapia y el resultado que se mide”.

(Si bien es cierto que en realidad es posible realizar un ECA con evidencia del mundo real (EMR)), son los que se conocen como “ensayos pragmáticos”, el ECA es el tipo de ensayo que generalmente se realiza para solicitar la aprobación de medicamentos, mientras que los estudios de EMR generalmente se refieren a datos que se obtienen de los servicios prestados a los pacientes durante su atención habitual y no hace falta que se inscriban prospectivamente en un estudio).

Wiviott reconoce que el uso de enfoques emergentes como grupos control sintéticos (usando datos del mundo real en lugar de controles) podría funcionar “en el contexto de un impacto amplio y predecible, por ejemplo, si hay un nuevo medicamento oncológico que pueda reducir la mortalidad en un 40% en un año o dos… sin duda es un enfoque razonable” y agrega que este enfoque podría incluso aumentar el reclutamiento para tales ensayos de cáncer, ya que todos recibirían el medicamento del estudio.

Sin embargo, le preocupa que “cuando se observan problemas de salud pública como la diabetes o las enfermedades cardiovasculares, donde las terapias ya son bastante buenas, donde las tasas de eventos son mucho más bajas y los tamaños del efecto son más pequeños, entonces los supuestos que uno tendría que hacer para reclutar para el brazo de control virtual serían muy relevantes para determinar cuál podría ser el resultado del ensayo”. (Traducción: para muchos ensayos clínicos, los supuestos necesarios para seleccionar un brazo de control sintético podrían contribuir con un grado prohibitivo de variabilidad, dado que el tamaño del efecto subyacente podría ser relativamente pequeño.)

Críticamente, Wiviott pregunta si los reguladores realmente van a aceptar métodos que no sean ECAs en lugar de los ECAs tradicionales. “¿Podemos [usar métodos no tradicionales]? Nos estamos acercando a ‘Podemos’. Pero la pregunta es: ‘¿Lo permitirán [los reguladores]?’, Y creo que todavía no se ha establecido”.

La panelista Amy Abernethy de Flatiron no estuvo en desacuerdo; como dijo ella: “Todo el mundo es un poco reticente a cruzar la línea. A los patrocinadores les preocupa ‘esto [usar métodos no tradicionales] pone en riesgo mi programa de desarrollo’, la FDA teme que ‘no estamos realmente seguros de lo que pueden decir hasta llegar al final de la revisión del paquete’, por lo que en este momento todos están observando activamente”. Aun así, Abernethy describe a la FDA como “increíblemente abierta a tratar de resolver nuevas formas de analizar los ensayos clínicos y ver lo qué funciona”, y agrega, “la FDA está, en todo caso, muy avanzada en este tema”.

Ensayos clínicos de diseño adaptativo
Si bien esta discusión se ha centrado principalmente en cómo los ECAs tradicionales podrían ser más eficientes, hay una alternativa interesante a estos estudios, un enfoque llamado ensayos clínicos adaptativos. Como se explica en una revisión de 2016 del New England Journal of Medicine,

Los diseños adaptativos son aplicables tanto a los ensayos clínicos exploratorios como a los confirmatorios. Los diseños adaptativos de ensayos exploratorios tratan principalmente de encontrar dosis seguras y efectivas o modelos de respuesta a la dosis. Se hace hincapié en las estrategias que asignan una mayor proporción de participantes a grupos de tratamiento que tienen un buen desempeño, reducen el número de participantes en los grupos de tratamiento que no responden tan bien e investigan un rango de dosis mayor que en los ensayos correspondientes que utilizan diseños no adaptativos, con el fin de seleccionar dosis efectivas para la etapa de confirmación de la investigación.

El estadístico y experto en ensayos clínicos adoptivos Donald Berry describe sucintamente el problema clave que los ensayos clínicos adaptivos pretenden solucionar. “Los ECAs están diseñados para evitar la información”, me dice, los investigadores recopilan datos, pero no los miran hasta que el estudio ha terminado, lo que a menudo puede tardar varios años. Por el contrario, los ensayos adaptivos utilizan una metodología que permite ir aprendiendo de los resultados a medida que se generan, lo que puede dar como resultado un estudio más eficiente e informativo. Para obtener una descripción convincente, consulte esta fantástica charla de Laura Esserman (https://www.youtube.com/watch?v=a1EsS5X7BOg ), cirujana de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), líder en la implementación de los ensayos adaptivos e investigadora principal de uno de los ensayos adaptivos más conocidos, un estudio sobre el cáncer de mama conocido como I-SPY2.

Tal vez porque se desarrollaron en asociación con los reguladores, los ensayos adaptativos se han utilizado (de forma limitada) en relación con las aprobaciones de medicamentos. Un estudio reciente realizado por Bothwell y sus colegas encontró que “el 9% de los ensayos adaptativos se utilizaron en los procesos de aprobación de productos por la FDA, y el 12% se utilizaron para los procesos de aprobación de productos por EMA”.

A favor de buscar alternativas a los ECAs
Un ejemplo del interés de la FDA en considerar cambios más profundos en la generación de evidencia es un proyecto piloto recientemente iniciado, dirigido por otro médico de Boston Women Hospital, Sebastian Schneeweiss, que busca utilizar datos de facturas para analizar las relaciones causales.

En publicaciones anteriores (https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2018/02/18/the-deeply-human-core-of-roches-2-1b-tech-acquisition-and-why-they-did-it/#138da60329c2 https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2018/03/09/beyond-flatiron-the-rising-power-of-oncology-clinical-data-companies/#653eea8d4e90), expliqué cómo varias compañías de datos oncológicos están organizando datos de historias clínicas electrónicas de pacientes con cáncer para crear conjuntos de datos que esperan sean de calidad comparable a los de investigación clínica, o lo que Abernethy of Flatiron ha denominado “grado regulatorio”. También he discutido cómo los estudios clínicos aleatorizados tradicionales se comparan con los estudios que aprovechan la evidencia primaria real (EMR), y cuáles son algunas de las ventajas y desventajas.

El estudio de Schneeweiss con la FDA, por el contrario, se basa en datos de facturas, en lugar de historias clínicas electrónicas (aunque para ser claros, algunas compañías de datos oncológicos buscan información en las facturas, y algunas compañías centradas en la información de las facturas también buscan incluir información de las historias clínicas).

Datos de facturas, tal como los definen Wilson y Bock of Optum: “… son en los códigos de facturación que los médicos, farmacias, hospitales y otros proveedores de atención médica envían a los financiadores (por ejemplo, compañías de seguros, Medicare). Estos datos tienen el beneficio de seguir un formato relativamente consistente y de usar un conjunto estándar de códigos preestablecidos que describen diagnósticos, procedimientos y medicamentos específicos. Además, dado que todos los proveedores de atención médica quieren que se les pague por sus servicios, casi todos los encuentros que tiene un paciente con el sistema médico generan una factura, creando una fuente abundante y estandarizada de información del paciente”.

Los datos de las facturas no permiten evaluar los efectos causales de los productos médicos en todas las áreas clínicas, pero son útiles para algunas, explica Schneeweiss. Señala que el uso de facturas no es tan útil en oncología porque los parámetros clínicos críticos como la estadificación, la clasificación, los biomarcadores y la supervivencia libre de progresión no se captan de manera confiable. Para el cáncer y algunas otras condiciones, sugiere, los registros especializados pueden proporcionar mejor información.

Pero también hay áreas de enfermedad, dice Schneeweiss, donde los datos de las facturas pueden permitir análisis causales útiles, especialmente porque, cuando se usan facturas, el acercamiento suele ser más amplio e inclusivo: se obtiene una visión más completa del paciente. Por ejemplo, un estudio basado en historias clínicas de un medicamento para la artritis reumatoide puede centrarse en las HME de las clínicas de reumatología, pero algunos cuidados para esta afección pueden ser brindados por médicos de atención primaria cuyos servicios podrían no estar incluidos en las historias de reumatología.

Schneeweiss y sus colegas utilizaron anteriormente su enfoque basado en facturas, utilizando el software desarrollado por el equipo de Schneeweiss y que ahora se ha convertido en una compañía independiente, Aetion, Inc., para identificar los eventos adversos relevantes de los medicamentos, por ejemplo, este estudio identificó un aumento del riesgo de cetoacidosis en pacientes diabéticos que inician el tratamiento con inhibidores de SGLT2, así como para potencialmente validar nuevas indicaciones suplementarias para los medicamentos: por ejemplo, este informe que muestra datos de facturas podría haber replicado los resultados del estudio ONTARGET demostrando la reducción del riesgo CV en una categoría de pacientes .

(Como Schneeweiss divulga habitualmente, ahora se desempeña como asesor de Aetion y posee capital, pero no administra el negocio diario de la empresa).

Mientras que algunos críticos de los métodos de la EMR se preocupan por la ética de someter a los pacientes a intervenciones no evaluadas en un ECA tradicional, Schneeweiss se preocupa por la ética de exponer innecesariamente a los pacientes a una posible aleatorización cuando los datos requeridos podrían haberse obtenido, más parsimoniosamente, aprovechando inteligentemente la facturas u otros datos.

Schneeweiss rápidamente reconoce, de hecho, enfatiza, que es necesario comprender mejor dónde se pueden aplicar los enfoques EMR basados en facturas para establecer la efectividad de los medicamentos; el artículo que demuestra la reproducibilidad del estudio ONTARGET destacó explícitamente que este estudio fue seleccionado deliberadamente porque la información relevante parecía ser obtenible a partir de los datos de las facturas.

Para comprender mejor dónde los estudios basados en facturas pueden proporcionar datos confiables, recientemente se inició un fascinante proyecto de demostración para evaluar qué tan bien los métodos de EMR basados en facturas replican los resultados de 30 ECAs que se habían utilizado en la aprobación regulatoria (tanto positivos como negativos). El estudio está patrocinado por la FDA, y estará dirigido por Schneeweiss de BWH; Aetion, dijo Schneeweiss, es un subcontratista. Los datos de las facturas, según Schneeweiss y la codirectora del proyecto Jessica Franklin, Profesora Asistente en HMS y BWH, provienen de múltiples fuentes de datos de facturas comerciales y federales, incluyendo Medicare. Según Gingery (http://www.drugepi.org/wp-content/uploads/2018/04/Real-World-Data-Could-Get-Boost-From-Trial-Replication-Project.pdf), los resultados de este proyecto estarán disponibles en otoño de 2020.

Según Franklin (ibid), el estudio se centrará en ensayos de “medicina cardiovascular, endocrinológica, musculoesquelética y pulmonar”, reflejando el “segmento relativamente estrecho de ensayos que creemos que son susceptibles a utilizar datos del mundo real”. “

Algo muy importante, como me explicó Schneeweiss, es que los investigadores publicarán sus métodos, criterios de inscripción y planes de análisis antes de ejecutar sus estudios virtuales, en un esfuerzo por simular un estudio real, y para asegurar que las medidas de resultado estén, apropiadamente, predefinidas.

El motor de análisis que subyace al análisis de Schneeweiss es la plataforma Aetion, que según Schneeweiss, tanto Jeremey Rassen de su grupo como él, se sintieron motivados a lanzar cuando se dieron cuenta de que el nivel de desarrollo del producto que se necesita para un proyecto de software de calidad industrial superaba lo que podía lograr un grupo de investigadores académicos que desarrollan software para otros investigadores. En abril de 2018, Aetion cerró una serie B de US$36,4 millones, liderada por NEA, que según Modern Healthcare incluye el capital de riesgo corporativo de Amgen, así como a los inversores existentes: Flare Capital, Lakestar y Oxeon.

Schneeweiss toma nota del valor de los datos de facturas, señalando que, aunque los datos EMR pueden indicar qué medicamento se recetaron, puede ser realmente útil saber qué recetas se dispensaron, dado que entre un 20-60% de las recetas no se surten, según Schneeweiss.

Aun así, dice que la plataforma Aetion está diseñada para usar datos de facturas, HME o datos de registro, y ayudar a los investigadores a determinar las relaciones entre productos o intervenciones médicas y los resultados en salud. Él enfatiza que la plataforma fue construida teniendo en cuenta que fuera auditable por la FDA, por lo que usted puede comprender y rastrear y seguir cada dato y cada análisis, y asegurarse de que alguien no esté simplemente jugando con el sistema, por ejemplo.

Él imagina que la plataforma sirve como un árbitro neutral entre los financiadores y las compañías de ciencias de la vida, un espacio donde los análisis pueden hacerse de manera confiable, neutral y transparente.

Curiosamente, según Schneeweiss, Aetion no posee un conjunto patentado de datos; más bien, su ventaja, dice, radica en la independencia de las fuentes de datos, el rigor de su ciencia, la transparencia de su enfoque y su experiencia en los análisis asociados con decisiones de alto riesgo.

Para concluir
El punto más importante no es la tensión generalmente saludable entre los investigadores tradicionales y los investigadores que exploran nuevos enfoques basados en la EMR; más bien, es el potencial real del uso inteligente de los nuevos métodos científicos y la tecnología de datos para impactar lo que quizás sea el obstáculo más importante en el desarrollo de nuevas terapias médicas: el tiempo y el costo (tanto en dólares como, lo que es más importante, el impacto en pacientes) de hacer una evaluación científica apropiada. Si los investigadores tradicionales pueden desplegar tecnología para impulsar el reclutamiento y la realización de ensayos más eficientes, eso sería una victoria para los pacientes. El mayor uso de ensayos de diseño adaptativo también parece representar una victoria para los pacientes. Si los defensores de la EMR pueden identificar las condiciones bajo las cuales sus métodos proporcionan un sustituto aceptable para la validación (o quizás con menos o con ECAs más limitados), eso también sería una ganancia para los pacientes.