La ginecomastia es una proliferación benigna del tejido mamario en el hombre, en ocasiones acompañado por dolor en la mama, malestar o incluso problemas psicológicos. Se debe a un desequilibrio entre la actividad estrogénica [que estimula el tejido mamario] y la actividad androgénica (que inhibe este tejido). Este desequilibrio puede estar relacionado con causas fisiológicas, diversos trastornos, o sustancias tóxicas incluyendo fármacos, esteroides anabólicos y cosméticos [1].

¿Qué mecanismos subyacentes podrían explicar la ginecomastia inducida por fármacos? ¿Qué fármacos están implicados?

A continuación, vamos a tratar de responder a estas preguntas a partir de nuestra búsqueda bibliográfica.

Alteraciones en el equilibrio entre estrógenos y andrógenos
La ginecomastia inducida por fármacos no tiene ninguna característica clínica específica que la distinga de otras causas de este trastorno [2].

Aparece varias semanas o meses después de comenzar el tratamiento con el fármaco y normalmente revierte tras su retirada [1,2].

Los fármacos pueden producir ginecomastia mediante varios mecanismos, a veces combinados, pero no siempre son identificables [2-4].

Algunos fármacos incrementan la actividad estrogénica como resultado de sus propiedades intrínsecas (estrógenos naturales o sintéticos), o al aumentar la actividad de la aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos [1,2,4].

Otros fármacos reducen la actividad androgénica mediante varios mecanismos. Los fármacos pueden disminuir la síntesis o secreción de andrógenos por los testículos o las glándulas adrenales, especialmente al bloquear la acción de las gonadotropinas. Los fármacos también pueden producir hiperprolactinemia; la prolactina es una hormona que bloquea la acción de las gonadotropinas. La hiperprolactinemia en los hombres se manifiesta principalmente como ginecomastia y, rara vez, como galactorrea. Otros fármacos actúan sobre los receptores androgénicos por bloqueo o inhibición competitiva [2,4].

Fármacos empleados por su actividad hormonal
Varios fármacos empleados por su acción estrogénica o androgénica causan ginecomastia.

Fármacos para el cáncer de próstata. Entre los fármacos empleados para el tratamiento del cáncer de próstata, los agonistas y los antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés) como gonadorelina, goserelina y degarelix, inhiben la síntesis testicular de andrógenos [1,4,5].

Los fármacos antiandrogénicos bloquean la acción de los andrógenos a nivel del receptor [5]. La ginecomastia relacionada con los antiandrogénicos no esteroideos, como la flutamida, es más frecuente [40% a 80% de los pacientes) que con los inhibidores de la síntesis de andrógenos (1% a 16% de los pacientes) [5]. La enzalutamida es otro antiandrogénico no esteroideo que causa ginecomastia [1,6]. Ciproterona, un progestágeno con actividad antiandrogénica, parece causar ginecomastia dolorosa con menos frecuencia que la flutamida [1,5].

Estrógenos como dietilestilbestrol y estramustina también conllevan un riesgo de ginecomastia [1,2].

Inhibidores de la 5-alfa reductasa. Inhibidores de la 5-alfa reductasa como dutasterida y finasterida, aprobados para su uso en la hipertrofia benigna de próstata, producen ginecomastia. La 5-alfa reductasa convierte la testosterona en un metabolito con propiedades androgénicas más potentes; por este motivo los fármacos que inhiben esta enzima tienen un efecto antiandrogénico [1,7,8].

En tres ensayos comparativos de doble ciego, con un total de unos 4.000 pacientes, al año de tratamiento la ginecomastia fue estadísticamente más frecuente en los tratados con dutasterida que en los que recibieron placebo (0,8% frente a 0,3%) [7].

En una serie de 214 casos notificados de ginecomastia por finasterida, el trastorno apareció entre 14 días y 2,5 años tras el inicio del tratamiento. Tras la retirada del fármaco, la ginecomastia se resolvió total o parcialmente en 69 de los 86 pacientes de los que se disponían datos de seguimiento (es decir, un 80%). En el 20% restante, no se revirtió la ginecomastia [1,8].

Estrógenos tópicos. Se observó ginecomastia en chicos de entre 3 y 5 años expuestos accidentalmente a estrógenos mediante el contacto directo con la piel de adultos que se aplicaban el producto de forma tópica [9].

Medidas a tomar. Cuando los medicamentos se administran por vía tópica, deben tenerse ciertas precauciones para evitar la exposición a los más cercanos: lavado de manos, llevar prendas de ropa que cubran los sitios de aplicación y limpiar estas áreas antes de entrar en contacto con otros individuos [9].

Andrógenos y gonadotropinas. La ginecomastia relacionada con andrógenos como testosterona puede aparecer de forma paradójica. Se relaciona con la conversión de andrógenos a estrógenos [1,2,4].

Las gonadotropinas se utilizan principalmente para el tratamiento de la infertilidad masculina por hipogonadismo. Estimulan la producción de testosterona. También se han notificado casos de ginecomastia [1].

Fármacos con efectos hormonales no deseados. Otros fármacos, que no se emplean en trastornos endocrinos, pueden producir ginecomastia, en particular por vía estrogénica, antiandrogénica o por efectos inductores de hiperprolactinemia.

Neurolépticos. Los neurolépticos causan hiperprolactinemia, que derivan en una ginecomastia, independientemente de la indicación para la que se utilizan: como antipsicóticos, antieméticos, antihistamínicos, o en el tratamiento de la migraña o los trastornos del sueño [1,2,10,11].

Aumentan la secreción de prolactina al bloquear los receptores de la dopamina D2 a nivel central.

Espironolactona y otros “antagonistas de la aldosterona”. Los diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona que son antagonistas del receptor de la aldosterona presentan efectos antiandrogénicos. Causan ginecomastia que es dependiente de la dosis y la duración de la exposición. Aparece varios meses después del inicio del tratamiento y normalmente revierte unas pocas semanas después de su retirada [1,2,12,13].

En una serie de casos que incluía a 699 pacientes hipertensos tratados con espironolactona y con un seguimiento de al menos 2 meses, se observaron 91 casos de ginecomastia (13%). La incidencia de ginecomastia fue del 7% con una dosis diaria igual o inferior a 50 mg al día, y del 52% con una dosis igual o superior a 150 mg al día. El tiempo medio hasta el inicio de la ginecomastia también fue variable, dependiendo de la dosis (27 meses y 9 meses respectivamente). Tras interrumpir el tratamiento, la ginecomastia desapareció por completo en 64 pacientes y parcialmente en 22. De los 5 pacientes restantes, se perdió el seguimiento de 3, y en los otros 2 casos (uno con cirrosis enólica y otro tratado con un glucósido cardíaco) la ginecomastia no se revirtió [2].

Cimetidina. Entre los antagonistas de la histamina H2, cimetidina se une a los receptores de la testosterona y presenta una acción antiandrogénica. También aumenta los niveles de prolactina [1,2,14,15].

En un estudio con unos 80.000 pacientes británicos, la cimetidina se asoció con aproximadamente 3 casos de ginecomastia por cada 1.000 pacientes-año, es decir, un riesgo relativo 7 veces mayor que en pacientes sin cimetidina. El periodo de mayor riesgo parece ser entre el 7º y el 12º mes tras el inicio del tratamiento. La dosis pareció ser un factor relevante, en particular cuando se superó 1 gr al día.

También se han notificado casos raros de ginecomastia con otros antagonistas de la histamina H2 y con los inhibidores de la bomba de protones [1,2,15,16].

Fármacos oncológicos. A veces los fármacos oncológicos destruyen las células de Leydig de los testículos, por lo que son una causa potencial de ginecomastia por hipogonadismo. La ginecomastia se ha notificado, en particular, con busulfán (un agente alquilante), con sorafenib (un inhibidor multiquinasa), y con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL como imatinib [1,2,17].

Mitotano, un fármaco que actúa sobre el metabolismo del cortisol y ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer adrenal, a menudo produce ginecomastia [1].

Anti-infecciosos. Ketoconazol, un agente antifúngico de la clase imidazol, inhibe la síntesis de los esteroides adrenales y gonadales y por tanto producen efectos antiandrogénicos. Cuando se administra de forma sistemática, produce ginecomastia [1,2,18].

También se ha notificado ginecomastia con isoniazida, un fármaco antituberculoso, y en pacientes con VIH tratados con fármacos antirretrovirales [1,4].

Y también…

Más raramente se han notificado casos de ginecomastia con otros fármacos cuyo mecanismo no siempre se ha identificado [3,4].

Glucósidos cardíacos, hipotensores, y ticagrelor. Glucósidos cardíacos como la digoxina, empleados en la insuficiencia cardíaca y algunos tipos de taquicardia, a veces producen ginecomastia. Los efectos parecen relacionarse con su estructura química, semejante a la de los estrógenos [1,2,19].

Se ha notificado ginecomastia con agentes hipotensores, como clonidina y bloqueantes de los canales del calcio como el nifedipino y el verapamilo [1,2].

Ticagrelor, un antiagregante plaquetario, también puede producir ginecomastia. En un ensayo clínico con unos 18.600 pacientes, el 0,16% de los pacientes del grupo de ticagrelor presentó ginecomastia frente al 0,03% de los pacientes en el grupo de clopidogrel (p=0,0016) [20].

Antidepresivos, diazepam, antiepilépticos y metadona. Se han notificado casos de ginecomastia con antidepresivos tricíclicos, mianserina y mirtazapina [1,21].

El diazepam y antiepilépticos como carbamazepina y ácido valproico también están implicados [1].

La metadona produce hiperprolactinemia y ginecomastia [1,17].

Fármacos hipouricémicos, penicilamina, sulindac sulindaco y ciclosporina. Se ha notificado ginecomastia con el agente hipouricémico febuxostat, y, raramente, con alopurinol [1].

Entre los fármacos antirreumáticos, en alguna ocasión han estado implicados la penicilamina, el sulindac (un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo) y la ciclosporina (un inmunosupresor) [1,17].

Roflumilast y sildenafilo. Se ha notificado ginecomastia con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 como roflumilast, aprobado para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, como sildenafilo, aprobado para la disfunción erectil [1].

En la práctica
Cuando un paciente se queja de ginecomastia, vale la pena revisar la lista de fármacos que toma o que ha tomado recientemente. Entre un rango de posibles causas debe considerarse su papel. Estas causas también incluyen productos que no están clasificados como medicamentos, como esteroides anabólicos o cosméticos. Generalmente la retirada del fármaco (o producto) responsable revierte la ginecomastia, aunque deben sopesarse las desventajas potenciales de la interrupción del tratamiento o su sustitución por otro fármaco.

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