Las dos primeras rondas de tratamiento no presentaron problemas. Pero en noviembre pasado, después de recibir una tercera dosis de inmunoterapia potente para su cáncer de piel, Rich Lenihan comenzó a sentirse cansado y débil.

Orinaba constantemente, y por más que bebía agua no lograba calmar su sed. Un análisis de sangre reveló que sus niveles de glucosa estaban por las nubes.

Lenihan, a los 62 años, había desarrollado una enfermedad similar a la diabetes tipo 1, antes llamada diabetes “juvenil”, una rara complicación de los medicamentos conocidos como inhibidores del punto de control, que aceleran la reacción inmunitaria del cuerpo contra el tejido tumoral.

Lenihan recordó que mientras lo llevaban a la UCI sus médicos le dijeron “La buena noticia es que sabemos lo que te pasa”.

La mala noticia: necesitaría controlar su glucosa con inyecciones de insulina por el resto de su vida.

Aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con inmunoterapia experimentan el mismo efecto secundario irreversible. Para empeorar las cosas, los oncólogos no saben por qué.

“Hay muchos informes de caso”, dijo el Dr. Kevan Herold, un inmunólogo clínico de la Escuela de Medicina de Yale, que el año pasado publicó una serie de casos en los que había estado involucrado. “Pero aún no se sabe quién tiene más probabilidades de desarrollar estos eventos adversos que ocasionan los inhibidores de los puntos de control”.

El miércoles, el Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer, JDRF (anteriormente la Fundación de Investigación de la Diabetes Juvenil) y Helmsley Charitable Trust anunciaron que están uniendo fuerzas para lanzar una iniciativa de investigación de US$10 millones para un periodo de tres años, diseñada para identificar las causas de la diabetes inducida por el medicamento en pacientes con cáncer.

Eventualmente, los investigadores involucrados en el proyecto esperan descubrir nuevas estrategias terapéuticas para prevenir las complicaciones diabéticas sin sacrificar la eficacia de la inmunoterapia como tratamiento oncológico que salva vidas.

“Pero el primer paso”, dijo la Dra. Zoe Quandt, endocrinóloga de la Universidad de California en San Francisco, “es comprender las respuestas inmunitarias de los pacientes para que podamos considerar qué medicamentos habría que testar”.

Mucho para manejar
Los problemas de toxicidad relacionados con la autoinmunidad han afectado a los inhibidores de los puntos de control desde que se empezaron a hacer ensayos clínicos, aunque en general los pacientes consideran que el precio a pagar por un tratamiento que puede lograr la remisión de un cáncer metastásico es bajo.

Los participantes en algunos de los primeros ensayos con Yervoy, un medicamento que bloquea un freno de las células inmunitarias llamado CTLA-4, desarrollaron enfermedades inflamatorias de la glándula pituitaria, la tiroides y otros órganos. Pronto siguieron más casos en pacientes que recibieron la siguiente generación de agentes, como Opdivo y Keytruda que actúan sobre la l PD-1, otro pedal de freno que se encuentra en las células T.

Esas complicaciones, si se detectan rápidamente, rara vez resultan debilitantes durante mucho tiempo; en general, la terapia de reemplazo hormonal una o dos veces al día suele compensar la pérdida de función del órgano.

La diabetes dependiente de insulina es otra cosa. Es más, una rutina diaria, los pacientes tienen que estar controlando cuidadosa y constantemente sus niveles de azúcar en la sangre y autoinyectándose con diferentes tipos de insulina en diferentes momentos del día, de lo contrario corren el riesgo de caer en coma diabético o de que la sangre se convierta en tóxico estofado acido.

“La diabetes tipo 1 es como estar en el infierno. Es horrible”, dijo Jaime Vidal, de 79 años, cartero retirado de San Bruno, California, quien desarrolló la enfermedad hace dos meses después de recibir Opdivo (nivolumab) como parte de un protocolo experimental para personas con cáncer operable de esófago. “Si hubiera sabido lo que implicaba la diabetes tipo 1 cuando opté por el ensayo clínico, nunca hubiera optado por la inmunoterapia. Nunca. Me hubiera arriesgado a la recidiva del cáncer”.

La condición también puede aparecer abruptamente. Los niveles de azúcar en la sangre aumentan precipitadamente. Muchos pacientes aterrizan en cuidados intensivos. Una vez dados de alta, se enfrentan a una forma de enfermedad que es particularmente difícil de controlar y se conoce como diabetes “quebradiza”. En este caso los niveles de glucosa pueden pasar bruscamente de demasiado altos a demasiado bajos, o viceversa. Incluso dosis más bajas de insulina pueden hacer que se pierda el balance.

“Puede ser mucho para manejar”, dijo la Dra. Monica Girotra, endocrinóloga del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering.

Quizás lo único positivo: el ataque autodirigido a las células beta podría indicar que se ha fortalecido la respuesta inmunitaria. Y, según los informes de caso, los pacientes que desarrollan diabetes inducida por fármacos tienden a tener respuestas anticancerígenas más fuertes y duraderas al tratamiento con inhibidores de los puntos de control. “Es algo positivo”, dijo Quandt.

El dinero de la beca se destinará al lanzamiento de un estudio prospectivo masivo que involucre a entre 1.500 y 2.000 pacientes, quiénes se someterán a una terapia con inhibidores de puntos de control en más de 30 hospitales y clínicas comunitarias de todo EE UU. Solo unas pocas docenas podrían desarrollar diabetes, pero los investigadores no pueden saber quiénes serán. Así que, para detectar ese proceso de enfermedad fulminante, planean recolectar muestras de sangre de cada paciente a lo largo de cada paso de sus odiseas terapéuticas.

Como parte del esfuerzo para descubrir los biomarcadores que podrían estar participando en este proceso, los científicos aplicarán a las muestras de los que finalmente sean diagnosticados con diabetes (y algunos que no la desarrollen) todas las tecnologías ómicas de una sola célula y lo harán en las muestras recolectadas antes, durante y después del inicio de la enfermedad.

“Tengo una actitud bastante abierta en torno a lo que mecánicamente podría estar ocurriendo “, dijo el presidente y CEO de Parker Institute, Jeff Bluestone, a STAT. “Y soy realmente optimista, creo que vamos a aprender mucho rápidamente”.

A finales de este año, el Instituto Nacional del Cáncer también comenzará a construir un depósito de muestras de tejido y sangre de pacientes que experimentan efectos secundarios relacionados con el sistema inmunológico después de someterse a una terapia con inhibidores del punto de control. “Luego retrocederemos para aprender más sobre lo que podría haber ocurrido en el proceso”, dijo el Dr. Elad Sharon, investigador principal del NCI.

Pero mientras Bluestone y sus colegas, incluyendo Herold y otros médicos científicos de Yale, UCSF, el Instituto de Investigación Benaroya en Seattle y el Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston, planean almacenar prospectivamente muestras biológicas de un solo registro de pacientes tratados en la práctica clínica de rutina, el equipo del NCI centralizará las muestras acumuladas a través de docenas de ensayos de inmunoterapia auspiciados por el gobierno. “Es realmente un esfuerzo complementario”, dijo Sharon.

El Dr. Juan Jaume, endocrinólogo del Centro Médico de la Universidad de Toledo, se alegra de ambas iniciativas. “No deberíamos suspender el tratamiento del cáncer solo por este efecto secundario”, dijo, “pero necesitamos aprender más sobre él para poder prevenirlo”.

Dos excepcionales
La investigación también podría aportar otros beneficios más allá del tratamiento del cáncer.

Ya hay indicios de que entre las personas con las dos formas de diabetes dependiente de insulina hay una predisposición genética compartida. Ahora, al estudiar a los pacientes con cáncer cuyos cuerpos comienzan a destruir las células productoras de insulina en el páncreas tras recibir ciertos medicamentos, los científicos esperan descubrir por qué este mismo proceso ocurre de manera espontánea en niños y adultos jóvenes con diabetes tipo 1.

“Si las lecciones que aprendemos de este estudio son generalizables”, dijo Ben Williams, un gestor de programas en T1D de Helmsley Trust, “los resultados podrían ayudar a las personas con la diabetes espontánea que un niño sano podría contraer”.

Por su parte, Lenihan, un ingeniero de control de calidad de software de Griswold, Connecticut, que escribe sobre su lucha contra el melanoma, se está acostumbrando a vivir sin que su páncreas funcione: monitorea sus niveles de azúcar en la sangre con el dispositivo que lleva en el abdomen y se pincha insulina varias veces al día.

Sus últimos escáneres eran normales, sin signos de crecimiento activo de la enfermedad ni en la piel, ni en los pulmones, cerebro o cualquier otro lugar donde las lesiones metastásicas hubieran aparecido antes. Pero tuvo que dejar de tomar la inmunoterapia después de desarrollar colitis, otro efecto secundario relacionado con la autoinmunidad, y ahora está muy preocupado por la posibilidad de que el cáncer regrese.

Sin embargo, su médico, el oncólogo de Yale, Dr. Mario Sznol, está menos preocupado.

“Tiene muchas posibilidades de permanecer en remisión durante mucho tiempo, quizás para siempre”, dijo Sznol.

¿En cuanto a vivir con diabetes? “Esa es la consecuencia desafortunada”.