La ketamina, un anestésico que puede calmar el dolor sin suprimir la respiración y un alucinógeno que puede producir efectos con un riesgo muy bajo de sobredosis mortal, es uno de los productos favoritos de los médicos en zonas combate y situaciones parecidas.

En la medicina convencional, los médicos también lo han recetado a algunos pacientes como tratamiento para la depresión, pero ese uso no ha sido aprobado por la agencia federal responsable de determinar qué tratamientos son “seguros y efectivos”.

Eso cambió en marzo, cuando la FDA aprobó a una prima de la ketamina llamada esketamina, que se administra como aerosol nasal, para pacientes con depresión intratable. Con eso, el aerosol nasal de esketamina, bajo la marca Spravato, se introdujo como un medicamento milagroso: se anunció en comunicados de prensa, se celebró en las noticias de la noche y fue adoptado por importantes proveedores de atención médica como el Departamento de Asuntos de Veteranos.

El problema, dicen los críticos, es que el fabricante del medicamento, Janssen, proporcionó a la FDA, en el mejor de los casos, evidencia modesta de que funcionó y solo en ensayos limitados. No presentó ninguna información sobre la seguridad del uso de Spravato a largo plazo, más de 60 semanas. Y tres pacientes que recibieron el fármaco murieron por suicidio durante los ensayos clínicos, en comparación con ninguno en el grupo de control, lo que provocó la alarma de Janssen y la FDA.

La FDA, que está bajo presión política para autorizar medicamentos para tratar condiciones que amenazan la vida, lo aprobó de todos modos. Y, aunque la aparición de Spravato en el mercado fue recibida con agrado, KHN descubrió que, según grabaciones públicas, documentos y entrevistas con los participantes, se expresaron algunas dudas en la reunión de un día para su revisión, y en los propios materiales informativos de la agencia.

El Dr. Jess Fiedorowicz, director del centro de trastornos emocionales de la Universidad de Iowa (Mood Disorders Center de la Universidad de Iowa) y miembro del comité asesor de la FDA que revisó el medicamento, tras escuchar la evidencia describió su beneficio como “casi seguro que lo han exagerado”.

Fiedorowicz dijo que esperaba al menos una decisión dividida por parte del comité. “Y luego fue fuertemente favorable, lo que me sorprendió”, dijo en una entrevista.

La trayectoria de aprobación de esketamina muestra, paso a paso, cómo los fabricantes de medicamentos pueden aprovechar los atajos en el proceso de la FDA, con la bendición de la agencia, y maniobrar a través de las revisiones de seguridad y eficacia para comercializar un medicamento lucrativo.

Paso 1: A fines de 2013, Janssen consiguió que la FDA designara a la esketamina como una “terapia innovadora” porque mostró el potencial de revertir la depresión rápidamente, un santo grial para los pacientes suicidas, como los de la sala de emergencias. Ese potencial se basó en un estudio de dos días durante el cual 30 pacientes recibieron esketamina por vía intravenosa.

La designación de “terapia de gran éxito” pone a los medicamentos en la vía rápida para su aprobación, y la FDA aporta consejos con mayor frecuencia.

Paso 2: Pero las discusiones entre los reguladores y los fabricantes de medicamentos pueden afectar la cantidad y la calidad de la evidencia requerida por la agencia. En el caso de Spravato, se hicieron preguntas como, ¿cuántos medicamentos deben fallar antes de que la depresión de un paciente se considere intratable o “resistente al tratamiento”? ¿Y cuántos ensayos clínicos exitosos son necesarios para lograr la aprobación de la FDA?

Paso 3: Cualquier acuerdo anterior puede limitar la capacidad de los comités asesores de expertos de la FDA para llegar a un veredicto. Fiedorowicz se abstuvo en el caso de Spravato porque, aunque consideraba que el diseño del estudio de Janssen era defectuoso, la FDA lo había aprobado.

El panel de expertos aprobó el medicamento en base a la evidencia que la agencia y Janssen habían determinado que sería suficiente. El Dr. Matthew Rudorfer, director asociado del Instituto Nacional de Salud Mental, concluyó que los “beneficios superan los riesgos”. Al explicar su voto “a favor”, dijo: “Creo que todos estamos de acuerdo en la trascendencia de la depresión tratada de forma inadecuada, que a veces puede marcar la diferencia entre vida y la muerte, y yo tuve en cuenta estos factores en mi evaluación”.

Pero otros que también votaron “sí” fueron más explícitos en sus reparos. “No creo que realmente entendamos lo que sucede cuando alguien toma este producto semana tras semana, durante semanas, y meses y años”, dijo Steven Meisel, director de seguridad de medicamentos del sistema de Fairview Health Services con sede en Minneapolis.

Su administración como aerosol nasal ofrece la posibilidad de una patente
Spravato solo está disponible para ser administrado bajo supervisión en un establecimiento certificado, como el consultorio de un médico, donde los pacientes deben ser monitoreados durante al menos dos horas después de tomar el medicamento para detectar efectos secundarios como mareos, desconexión con la realidad y aumento de la presión arterial, así como para reducir el riesgo de abuso. Los pacientes deben tomarlo con un antidepresivo oral.

A pesar de estos requisitos, Janssen, parte de Johnson & Johnson, defendió su nueva oferta. “Hasta la reciente aprobación de Spravato por parte de la FDA, los proveedores de servicios de salud no han tenido la opción de utilizar ningún otro medicamento nuevo”, escribió Kristina Chang, portavoz de Janssen, en un comunicado enviado por correo electrónico.

Esketamina es el primer nuevo tipo de medicamento aprobado para tratar la depresión severa en aproximadamente tres décadas.

Aunque la ketamina se ha usado fuera de etiqueta durante años para tratar la depresión y el trastorno de estrés postraumático, los fabricantes de medicamentos no vieron posibilidades de beneficio económico si hacían estudios que demostraran a la FDA su efectividad para esa indicación. Pero un aerosol nasal de esketamina, que se deriva de la ketamina y ha sido más potente (en algunos estudios), podría patentarse como un nuevo medicamento.

Aunque Spravato cuesta más de US$4.700 el primer mes de tratamiento (sin incluir el costo del monitoreo o del antidepresivo oral), las aseguradoras tienen más probabilidades de reembolsar por Spravato que por la ketamina, ya que esta última no está aprobada para la depresión.

Poco antes de que el comité comenzara la votación, una participante en el estudio que se identificó solo como “Paciente 20015525” dijo: “Estoy ofreciendo una prueba de su eficacia en el mundo real, y eso quiere decir que estoy viva y que hoy estoy aquí”.

El medicamento no funcionó “para la mayoría de las personas que lo tomaron”, dijo Meisel, el experto en seguridad de medicamentos, en una entrevista. “Pero para el subconjunto de aquellos para quienes funcionó, fue dramático”.

Preocupaciones acerca de los antecedentes del ensayo
Esas consideraciones aparentemente ayudaron a superar varias alertas científicas que los miembros del comité comentaron durante la audiencia.

Aunque el medicamento había alcanzado su estatus de “medicamento de gran éxito (breakthrough)” por sus posibles resultados durante las primeras 24 horas, los ensayos no fueron lo suficientemente convincentes para que la FDA lo calificara como de “acción rápida”.

Por lo general, la FDA exige que los solicitantes proporcionen al menos dos ensayos clínicos que demuestren la eficacia del medicamento, “cada uno debe ser convincente por sí solo”. Janssen proporcionó solo un ensayo doble ciego exitoso a corto plazo para la esketamina. Otros dos ensayos que se ejecutaron para probar su eficacia no lo lograron.

Para alcanzar el umbral de dos ensayos, la FDA rompió su precedente para los medicamentos psiquiátricos y permitió que la compañía incluyera un estudio realizado para estudiar un tema diferente: las tendencias de recaída y remisión. Pero, por definición, cada paciente en el ensayo ya había tomado y visto una mejoría con la esketamina.

Además, ese único ensayo de eficacia positiva, en la escala de 60 puntos que algunos médicos utilizan para medir la gravedad de la depresión, mostró solo una mejora de 4 puntos en los síntomas de depresión en comparación con el tratamiento con placebo. Algunos miembros del comité notaron que el ensayo no era realmente ciego, ya que los participantes podían reconocer que estaban obteniendo el medicamento por los efectos secundarios, como una sensación temporal de estar fuera del cuerpo.

Finalmente, la FDA bajó el umbral de “depresión resistente al tratamiento”. Inicialmente, para ser incluidos, los participantes en el ensayo habrían tenido que ser refractarios a dos clases de antidepresivos orales.

Menos de dos años después, la FDA debilitó esa definición, diciendo que un paciente solo necesitaba haber tomado dos píldoras diferentes, sin importar la clase.

Cuarenta y nueve de las 227 personas que participaron en el único ensayo de eficacia exitoso de Janssen habían consumido solo una clase de antidepresivos orales, a la que no habían respondido bien. “Eliminaron a los verdaderos pacientes resistentes al tratamiento”, dijo el Dr. Erick Turner, ex revisor de la FDA que forma parte del comité, pero que no asistió a la reunión.

Seis participantes murieron durante los estudios, tres por suicidio. Janssen y la FDA descartaron que las muertes estuvieran relacionadas con el medicamento, y señalaron el bajo número y la ausencia de un patrón entre cientos de participantes. También señalaron que el comportamiento suicida se asocia a la depresión severa, a pesar de que aquellos que tuvieron una ideación suicida con alguna intención de actuar en los seis meses anteriores, o una historia de comportamiento suicida en el año anterior, fueron excluidos de los estudios.

En un comentario reciente en el American Journal of Psychiatry, el Dr. Alan Schatzberg, investigador de la Universidad de Stanford que ha estudiado la ketamina, sugirió que podría haber un vínculo debido a “una reacción prolongada de abstinencia, como se ha informado con los opioides”, ya que la ketamina parece interactuar con los receptores opioides del cerebro.

Kim Witczak, representante de los consumidores del comité, encontró que la conclusión de Janssen sobre los suicidios era insatisfactoria. “Siento que fue una especie de cepillado rápido”. Ella votó en contra de su aprobación.