Los efectos antidepresivos rápidos de ketamina y su reciente aprobación por parte de la FDA han entusiasmado a médicos y pacientes.

Sin embargo, para algunos expertos, esta emoción solo sirve para aumentar la preocupación por las muchas incógnitas y los posibles efectos secundarios a largo plazo del fármaco, que comenzó su larga historia como anestésico.

En el Congreso de la Anxiety and Depression Association of America (ADAA) de 2019, los expertos debatieron sobre los méritos del fármaco y las posibles dificultades [1].

“Estos son tiempos emocionantes y creo que ketamina ha abierto una nueva era”, dijo el Dr. Carlos Zarate, investigador de ketamina de los National Institutes of Health, durante una sesión del panel de ADAA. “El nuevo estándar será entregar fármacos que funcionen rápidamente”, agregó.

Sin embargo, por el lado de la precaución, el orador principal, Dr. Alan Schatzberg, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento de Stanford University, en Palo Alto, Estados Unidos, desconfiaba de esketamina (Janssen Pharmaceuticals), la formulación intranasal de ketamina aprobada por la FDA para la depresión resistente al tratamiento.

“Estoy más preocupado ahora que hace dos años”, indicó. “Necesitamos obtener datos de fase 4 que analicen los efectos cuando las personas interrumpen el tratamiento con ketamina en diferentes etapas, porque en este momento no creo que las inquietudes al respecto hayan sido respondidas”.

El Dr. Schatzberg comentó a Medscape Noticias Médicas que a la luz de estas preocupaciones, los médicos deben prescribir con precaución, con prioridad a los enfermos graves. “El tratamiento agudo me parece razonable”.

“Tasa de recaída aguda”
Como antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, los efectos secundarios de ketamina incluyen el abuso y la toxicidad cognitiva, urológica y hepática.

Sin embargo, el Dr. Schatzberg dijo a los delegados de la reunión que lo que más le preocupa son los informes menos conocidos que aparecen en los últimos documentos de la FDA sobre las tendencias de recaída con esketamina.

“Parece que hay una tasa de recaída aguda. Incluso después de 12 a 16 semanas de tratamiento con esketamina los pacientes recaen rápidamente”, agregó.

Esta tasa de recaída está documentada en los archivos de la FDA, aunque los pacientes siguieron con los fármacos antidepresivos que habían tomado antes y durante el estudio.

“Incluso el antidepresivo no fue suficiente para prevenir la recaída después de suspender la esketamina”, añadió el Dr. Schatzberg. “Esto representa un problema real. ¿Qué se va a hacer con estos pacientes? ¿Decirles que sigan tomando esketamina?”.

¿Muertes relacionadas con los fármacos?
Los documentos informativos de la FDA que se presentaron a los paneles asesores que consideraron la aprobación de esketamina reportan seis muertes en pacientes con depresión resistente y tres suicidios, dos a los 12 y 20 días después de la última dosis de esketamina, y uno 4 días después de la última dosis.

Los dos suicidios que ocurrieron 12 y 4 días después de la última dosis fueron en pacientes que parecían estar mejorando, según indican las puntuaciones en la escala de Montgomery-Asberg para la evaluación de la depresión (MADRS).

El informe concluye que “dado el pequeño número de casos, la gravedad de la enfermedad subyacente de los pacientes y la falta de un patrón consistente entre estos casos es difícil considerar estas muertes como relacionadas con los fármacos”. Sin embargo, el Dr. Schatzberg argumentó que las muertes muestran una similitud preocupante con la abstinencia de la adicción.

“Cuando piensas en un opioide, crees que el hecho de dejar el fármaco es más importante que tomarlo. Ahí es cuando ves el problema”, destacó.

“En mi opinión, estas muertes están asociadas con los fármacos. Están relacionadas con dejar el fármaco. Decir que los suicidios no están relacionados con el fármaco, porque ocurren a las 3 semanas de la interrupción, simplemente no es correcto”, añadió.

Según lo informado por Medscape Noticias Médicas, el Dr. Schatzberg y su equipo publicaron recientemente un estudio que muestra que los efectos antidepresivos de la ketamina requieren la activación de los receptores de los opioides en el cerebro. Esto contradice las creencias anteriores de que los efectos del fármaco se derivan principalmente de su impacto en el sistema de glutamato.

En general, el Dr. Schatzberg señaló que los médicos deben prescribir con precaución.

“El tema que no está claro es el número óptimo de tratamientos de seguimiento para que sea lo suficientemente seguro. Para mí, todavía no hay respuesta”, dijo.

“Creo que la ketamina y esketamina ofrecen grandes ventajas, pero tenemos que encontrar la mejor manera de usarlas y recomendaría a Janssen y a los National Institutes of Healthque las estudien con mayor detalle”, agregó.

Investigar más
En una sesión celebrada al día siguiente de la reunión del Congreso de la ADAA de 2019, se presentó un panel de expertos que abordó una tendencia creciente en psiquiatría: una aceptación cada vez mayor de fármacos que alteran la mente, como 3,4-metilendioxi-metanfetamina y psilocibina, en el tratamiento de la ansiedad y la depresión. Allí, la ketamina continuó siendo el tema de discusión principal, ya que los expertos valoraron los beneficios potenciales con las preocupaciones constantes.

“Este es un problema grave, porque el peligro de convertir un estudio doble ciego en lo que equivale a una serie abierta de pacientes es enorme”, indicó el Dr. Schatzberg, quien estuvo entre los panelistas.

Urge tratamiento para el trastorno por estrés postraumático
Como investigadora experimentada en el trastorno por estrés postraumático, la Dra. Adriana Feder, de la Icahn School of Medicine en Nueva York, Estados Unidos, defendió el uso de ketamina como un tratamiento de urgencia para el trastorno de estrés postraumático.

“Estoy totalmente de acuerdo en que se necesitan estudios a largo plazo, pero creo que es importante considerar también el otro lado, que es todo el sufrimiento y la discapacidad y el riesgo de suicidio en la depresión no tratada y el trastorno por estrés postraumático”, indicó la Dra. Feder.

“Tenemos estudios en animales que muestran la reversión de la atrofia sináptica del estrés crónico, y los estudios de neuroimagen antes y después del tratamiento parecen mostrar un restablecimiento de la conectividad en la corteza prefrontal, que es realmente importante para el miedo y la emoción en pacientes deprimidos. Estoy muy optimista por esos hallazgos”, agregó.

Mientras que un estudio en curso dirigido por la Dra. Feder sobre la administración repetida de ketamina aún está cegado, compartió un ejemplo de respuesta en una mujer que había sufrido abuso de un padrastro desde los 4 hasta los 15 años.

“La paciente refirió: ‘Con el tratamiento con ketamina me siento como se debe sentir la persona normal. Al menos mis hijos estarán expuestos a una madre normal'”, informó la Dra. Feder.

“Entonces creo que esto es importante. No sabemos los efectos a largo plazo, así que debemos ser muy cautelosos; pero, por otro lado, hay una necesidad allá afuera”, agregó.

“Las personas se están suicidando a un ritmo cada vez mayor y no hay tratamientos efectivos para ellos”.

Anxiety and Depression Association of America expresa su postura
Al comentar sobre el tema para Medscape Noticias Médicas, la Dra. Beth Salcedo, presidenta de la Anxiety and Depression Association of America y directora médica de Ross Center, en Washington, Estados Unidos, compartió el cauteloso optimismo expresado por muchos en la reunión.

“Creo que todos en el campo están emocionados de tener un tratamiento nuevo y novedoso para este grupo de personas con depresión resistente al tratamiento”, señaló la Dra. Salcedo.

“El costo para sus vidas en términos de sufrir depresión sin alivio es tremendo, el costo para la sociedad de la depresión resistente al tratamiento es tremendo y las tasas de suicidio son altas y están en aumento. Por tanto, el campo en general está muy entusiasmado con tener una nueva dirección en el tratamiento”, dijo.

Sin embargo, “tenemos que ser muy cuidadosos”, agregó. “La razón por la que la FDA realizó esto con rapidez es porque realmente se necesita”.

“Sin embargo, podría potencialmente ser malinterpretado y utilizado por algunos como una solución rápida. Por tanto, debemos tener cuidado de evaluar adecuadamente quién debe recibir esto”, concluyó la Dra. Salcedo.

“¿Por qué deberíamos esperar de 8 a 12 semanas para ver si estos ensayos de antidepresivos van a funcionar? Ketamina también está abriendo las puertas a la investigación en la psicoterapia, y los pacientes lo aceptan cada vez más”, comentó el Dr. Zarate.

Sin embargo, reconoció las preocupaciones sobre el fármaco, particularmente en relación con el potencial de abuso.

“La investigación sobre los mecanismos de la ketamina es terriblemente lenta”, añadió. “Mientras tanto, la gente dice: ‘Nuestros pacientes están sufriendo y necesitamos algo como esto de inmediato’. Así que las clínicas de ketamina están proliferando y esto es una preocupación, porque todavía no sabemos los efectos a largo plazo”.

Una preocupación expresada en repetidas ocasiones fue sobre los ensayos clínicos de ketamina, así como otros fármacos, y la dificultad de tener un placebo convincente que sea capaz de imitar los fuertes efectos de estos agentes. Algunos ensayos han usado midazolam como un placebo “activo” para ketamina. Sin embargo, existe una preocupación constante de que los participantes puedan determinar fácilmente si han recibido o no ketamina.