La FDA puede tener que volver a evaluar cómo se realizan los ensayos confirmatorios después de que solo una quinta parte de los ensayos para indicaciones oncológicas aprobados por la vía acelerada hayan demostrado mejoras en la supervivencia general (overall survival OS), informaron los investigadores el martes en JAMA Internal Medicine.

Los investigadores analizaron 93 indicaciones de medicamentos oncológicos que recibieron la aprobación acelerada por parte de la FDA entre 1992 y mayo de 2017, identificaron los ensayos confirmatorios e informaron que el 20% había aportado mejoras en la supervivencia general, el 21% había mostrado mejoras en una medida indirecta diferente y el 20% había mejorado la misma medida indirecta que se había utilizado en los ensayos pre comercialización.

“El uso adecuado de medidas indirectas para la aprobación acelerada requiere entender cómo la validez de una medida indirecta puede variar de una indicación a otra. Una estrategia para captar esta variabilidad sería tener una base de datos permanentemente actualizada de las fortalezas de la validación de las medidas indirectas para todo tipo de tumores a medida que vayan surgiendo resultados de los ensayos más recientes”, explicaron los investigadores del Programa de Regulación, Terapéutica y Ley (Program on Regulation, Therapeutics, and Law PORTAL), División de Farmacoepidemiología y Farmacoeconomía en Brigham and Women’s Hospital y Harvard Medical School.

También pidieron que se adapte a la lista de medidas indirectas que la FDA acaba de publicar para incluir los puntos fuertes de la validación de medidas indirectas. “La confirmación del beneficio clínico de un medicamento contra el cáncer con la misma medida indirecta utilizada en su ensayo precomercialización debe reservarse para cuando se haya validado la medida indirecta para una indicación dada”, agregaron.

El autor principal, Bishal Gyawali, explicó a Focus: “Nuestra recomendación a la FDA es utilizar criterios de valoración clínicos en los ensayos confirmatorios. Utilizar el mismo criterio indirecto de valoración, tanto en la aprobación como en los ensayos confirmatorios es una contradicción porque, por definición, la aprobación acelerada significa que la aprobación se basa en medidas indirectas que deben confirmarse en un ensayo confirmatorio. Si la misma medida indirecta es suficiente para la confirmación, ¿por qué obligar a que se hagan ensayos confirmatorios? “

Además, los investigadores se dirigieron a los posibles críticos que podrían no estar de acuerdo con que es importante demostrar un beneficio en la sobrevivencia general (SG) para verificar un beneficio clínico. Utilizan el ejemplo de imatinib para la leucemia mieloide crónica (LMC), que se aprobó sin la necesidad de informar sobre el beneficio de la SG en los ensayos.

“Sin embargo, el imatinib para la LMC es un ejemplo atípico de un medicamento con beneficios tan grandes que se considera que salva vidas en lugar de prolongar la vida”, escribieron. “La mayoría de los medicamentos contra el cáncer prolongan vidas y, como resultado, incluso sus impresionantes efectos en las medidas indirectas pueden no traducirse en beneficios prolongados de supervivencia. Por lo tanto, aunque la mejora en las medidas indirectas por sí sola puede ser aceptable para recibir una aprobación acelerada, los ensayos confirmatorios deben verificar el beneficio clínico en términos de beneficios en la sobrevivencia general, la calidad de vida o en cualquier medida indirecta válida.

“La reevaluación de los requisitos para los ensayos confirmatorios puede ser necesaria para obtener más información clínicamente significativa”, agregaron. “La FDA debe adoptar un enfoque coherente con respecto a los resultados de los ensayos confirmatorios para ayudar a los médicos y pacientes a comprender mejor lo que constituye la verificación del beneficio”.

Comentarios
En un comentario que acompaña al estudio y un segundo estudio sobre medicamentos oncológicos aprobados en función de las tasas de respuesta, los profesores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania critican a la FDA por considerar que el proceso de aprobación acelerada es un éxito porque solo el 5% de los ensayos confirmatorios fallaron.

Escriben “La FDA se felicita a sí misma, utilizando sus propias medidas de impacto “indirectas”, que puede modificar para demostrar que sus políticas están teniendo éxito. Esta baja tasa de retiros no es una medida válida de éxito. No hay una buena razón para que la FDA confíe tanto en la aprobación acelerada utilizando tasas de respuesta u otras medidas de impacto indirectas, no confiables”.

También apuntan a tres cambios necesarios de política: “Primero, la medida de impacto para los ensayos confirmatorios nunca debe ser la misma medida indirecta utilizada en el estudio original, y las medidas indirectas de impacto solo se deben usar si hay una correlación probada entre ese punto final y la sobrevivencia general o la mejora de la calidad de vida. La mayoría de los ensayos confirmatorios deben usar criterios de supervivencia general y / o de calidad de vida.

“En segundo lugar, el permiso de comercialización de los medicamentos debe retirarse rápidamente cuando los ensayos confirmatorios informen efectos tóxicos graves o no informen mejoras clínicas significativas. Finalmente, los ensayos de confirmación deben llevarse a cabo con prontitud, bajo amenazas creíbles de que se puede revertir la aprobación. El que más de una cuarta parte de los estudios estén incompletos años después de que hayan recibido la aprobación acelerada es inaceptable”, agregan.

Otro comentario de un profesor de la Escuela de Medicina de Yale y un profesor de la Universidad de Birmingham en el Reino Unido explica cómo los hallazgos de los dos estudios “se basan en una cantidad de datos que va en aumento y que, en conjunto, demuestra que el proceso de evaluación postcomercialización no está funcionando bien, ni para los pacientes ni para la sociedad”.