Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) se comercializaron en 1988. La agencia canadiense de salud (Health Canada), junto con distintos grupos profesionales y académicos han estado de acuerdo en que estos fármacos deberían prescribirse a la dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible para la enfermedad indicada. Sin embargo, el uso de IBPs crece de forma continua. Entre 2000 y 2018, la población de British Columbia creció un 20%, mientras que el uso de IBPs se incrementó en un 257%. En 2018, 442.559 habitantes de British Columbia (9% de la población) recibió al menos una prescripción de un IBP [1].
Uso de largo plazo de IBPs en adultos mayores
Evaluamos el uso de IBPs entre 2008 y 2018 entre personas de 65 años o más que recibieron una prescripción de IBPs en British Columbia durante 2018. Entre los habitantes de British Columbia de mayor edad, el 64% habían recibido una cantidad acumulada de fármaco correspondiente a más de dos años de tratamiento y, un 44%, a más de cinco años. Solo el 12% recibieron IBPs durante 90 días o menos. Sin embargo, la duración del tratamiento recomendada es de 4-8 semanas para las indicaciones habituales, incluyendo la esofagitis por reflujo y las úlceras duodenales y gástricas.
Exposición acumulada a IBPs 2008-2018 entre residentes de British Columbia ≤65 años que recibieron un IBP en 2018.
N= 204.347 (22% población de BC ≤65 años). Exposición según datos de PharmaNet entre 01/01/2008 y 31/12/2018
Desde 2009, la agencia canadiense de salud (Health Canada) y otros organismos reguladores, han notificado una serie de interacciones farmacológicas y efectos adversos asociados al uso de IBPs, que van desde la hipomagnesemia con hipocalcemia e hipocalemia, hasta la diarrea asociada a C. difficile o fracturas. Muchas sociedades profesionales y boletines independientes de medicamentos recomiendan reducir la exposición a IBPs y facilitar herramientas para la deprescripción [2-5], aunque se excluyan ciertas enfermedades como el esófago de Barrett, la esofagitis grave, o la úlcera hemorrágica previa. Este artículo no aborda estas enfermedades.
Todavía estamos lejos de alcanzar un impacto relevante en la reducción del uso de IBPs a largo plazo en las indicaciones habituales. ¿La evidencia sobre los daños asociados a estos fármacos es suficiente como para que se intensifiquen los esfuerzos para reducir el número de prescripciones nuevas y deprescribir IBPs en pacientes que los toman a largo plazo?
Mortalidad total – ¿datos discordantes o convergentes?
Sigue existiendo una cierta controversia sobre la interpretación de la evidencia obtenida a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y de los estudios epidemiológicos. Tras aplicar nuestra jerarquía habitual de variables clínicas, identificamos tres estudios recientes (cada uno de ellos con una metodología diferente) que proporcionaron evidencia sobre la mortalidad total tras la exposición a IBPs con un seguimiento de hasta diez años (Cuadro 1).
El ensayo clínico aleatorizado COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulant Strategies), aleatorizó 17.598 pacientes con ateroesclerosis estable (pero sin indicación de uso de IBPs) a pantoprazol 40 mg/d o placebo [6]. Los pacientes también tomaban rivaroxabán y/o AAS.
El ensayo COMPASS dio seguimiento durante una mediana de tres años a individuos cuya exposición media a pantoprazol fue inferior a tres años. La mortalidad total fue similar en ambos brazos en estudio, aunque los resultados fueron más favorables en el grupo placebo, en números absolutos y según el Hazard Ratio. El grupo placebo también obtuvo mejores resultados numéricos en la mayor parte de las variables de seguridad no fatales. El pantoprazol aumentó las infecciones entéricas (mayormente por C. difficile), con un Odds Ratio de 1,33 (1,01-1,75) y un incremento absoluto del riesgo del 0,4%. Los autores reconocen que la baja tasa de eventos observados en algunas de las variables limita su capacidad de “excluir un incremento moderado del riesgo” del pantoprazol.
A modo de contraste, un estudio de cohortes del US Veterans Affairs (VA) que evaluó a 214.467 personas, y una revisión sistemática y metaanálisis (RS/MA) que incluyó un total de 22.427 individuos, encontraron un aumento de la mortalidad total en el grupo en tratamiento con IBPs a largo plazo [7,8].
El estudio de cohortes EE UU VA siguió a los pacientes durante una mediana de 10 años. La exposición mediana a IBPs fue de 4,6 años, superior a la del ensayo COMPASS. El estudio US VA incluyó 12 veces más individuos que el ensayo COMPASS y utilizaron datos administrativos de la práctica habitual recogidos a nivel nacional. Los investigadores utilizaron la mejor metodología disponible, que incluía el uso de un comparador activo, definido como un antagonista de los receptores de histamina 2 (antiH2) para minimizar el riesgo de confusión residual.
La revisión sistemática/metaanálisis de los tres estudios observaciones que ofrecían datos de mortalidad se ve muy influenciada por los datos de un estudio retrospectivo danés publicado en 2011, que incluyó 19.925 pacientes en tratamiento con AAS tras un primer infarto de miocardio (IM) [9]. Los pacientes en tratamiento con IBPs experimentaron un aumento de la mortalidad durante el primer año de seguimiento, HR 2,38 (2,12-2,67). El uso de antiH2 no aumentó la mortalidad.
Enfermedades crónicas e incremento de la susceptibilidad a la infección: debemos distinguir los daños graves asociados al uso de IBPs a largo plazo de la intolerancia inicial o la hipersensibilidad. En la práctica clínica, se pueden confundir fácilmente con el debut temprano o con el deterioro de distintas enfermedades crónicas multifactoriales cuya prevalencia aumenta con la edad. Los estudios farmacoepidemiológicos que utilizan datos de la práctica clínica son una forma pragmática de detectar estos daños. Identificamos más de 100 revisiones sistemáticas publicadas durante los últimos cinco años sobre daños específicos asociados con el uso a largo plazo de IBPs [10]. El Cuadro 2 muestra la estimación del riesgo relativo para algunos de los daños más graves, pero menos reconocidos, tal como se muestran en las publicaciones originales.
¿Por qué utilizar IBPs durante tanto tiempo? Los resultados de los ECAs sobre los IBPs apoyan el tratamiento del reflujo gastroesofágico y las úlceras gastroduodenales durante 4-8 semanas. Los ECAs, incluyendo el ensayo COMPASS sobre eficacia en personas tratadas con fármacos antitrombóticos [15], no han demostrado todavía que el beneficio neto compense los daños ocasionados durante su uso a largo plazo en adultos mayores.
A pesar de que hay múltiples indicios de que ocasionan daños graves, el 88% de las personas mayores de 65 años que tomaron IBPs en British Columbia durante 2018 los usaron a largo plazo. Las asociaciones identificadas en estudios observacionales no son una prueba causal, pero la evidencia reiterada de los ECAs sobre eventos adversos graves y fatales se contradice con los estándares modernos en farmacovigilancia. Los estándares de evidencia esperables para confirmar la eficacia de los tratamientos no son adecuados para proteger a los pacientes de los daños potencialmente evitables.
Cuadro 1. Mortalidad por cualquier causa durante el uso de IBPs a largo plazo (>3 meses)
| Estudio | Muertes n/N (%) | Asociación IC 95%, NNH |
| ECA COMPASS [6]: Pantoprazole 40mg/d vs. placebo. Mediana de seguimiento tres años |
IBP: 630/8791 (7,2%) Placebo: 614/8807 (7,0%) |
Hazard Ratio 1,03 (0,92–1,15) |
| Estudio longitudinal de cohorte en el VA de EE UU [7]: Nuevos usuarios de IBP vs. antiH2. Mediana de seguimiento 10 years |
IBP: 59.771/157.625 (37,9%) antiH2: 20.287/56.842 (35,7%) |
Hazard Ratio 1,17 (1,10–1,24) 45.20 exceso de muertes /1.000 (28,20–61,40) |
| Revisión Sistemática/Meta-análisis [8] de tres estudios observacionales que informan mortalidad |
IBP: 765/4,775 (16%) No-IBP: 1,794/17,652 (10%) |
Odds Ratio 1,68 (1,53–1,84) |
Cuadro 2. Estimadores recientes de la asociación entre la exposición a IBPs y daños graves.
| Daños | Riesgo relativo asociado a IBP (IC 95%) |
| Cardiovasculares (tratamiento a largo plazo) [11] |
RR 2,33 (1,43 – 7,03) |
| Cáncer gástrico [12] | OR 2,10 (1,10 – 3,09) |
| Lesión renal aguda [13] | RR 1,61 (1,16 – 2,22) |
| Enfermedad renal crónica [14] | RR 1,32 (1,19 – 1,46) |
Conclusiones
Referencias