Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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El perfil de eventos adversos de remdesivir como tratamiento para COVID-19 sigue siendo poco claro, y están surgiendo riesgos hepáticos y renales.
“Como nos estamos moviendo a gran velocidad, los informes que recibimos sobre esto tienen características inusuales”, señaló Barbara Young, PharmD, de la Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud (ASHP). “Estamos recibiendo información emergente, pero no es la que estamos acostumbrados a obtener de los ensayos clínicos para la mayoría de los medicamentos que pasan por el proceso de aprobación de la FDA”.
Los primeros datos de seguridad de remdesivir para los humanos provienen de su uso para el tratamiento del virus del Ébola, donde el análogo de nucleótido e inhibidor de la polimerasa tenían lo que una revisión llamó “un perfil de seguridad aceptable”, aunque no fue más efectivo que otras opciones experimentales que se probaron en el ensayo PALM.
Los únicos eventos adversos informados en ese ensayo fueron muertes, y el único que se consideró como posiblemente relacionado con el remdesivir fue un caso de hipotensión seguida rápidamente de paro cardíaco.
En el caso de un medicamento intravenoso, la hipotensión y otras reacciones a la perfusión no nos sorprenderían, señaló Young, editor de ASHP de la información sobre medicamentos para pacientes.
Sin embargo, fácilmente, el evento se podría haber debido a la enfermedad fulminante del virus del Ébola, advirtieron los investigadores en un artículo publicado en el New England Journal of Medicine.
En el anuncio de la FDA del 1 de mayo sobre la autorización de uso de emergencia del antiviral para COVID-19 grave se mencionaron reacciones relacionadas con la infusión como posibles efectos secundarios, así como el aumento de las enzimas hepáticas
“Cuando salieron a la luz nos sorprendió; tenía una lista de efectos secundarios muy corta. Es el medicamento más seguro que existe o …”, dijo Young. “Pero mi precaución es que creo que no se ha utilizado lo suficiente para poder escribir todos estos informes”.
Esa autorización se basó en las únicas dos bases de datos publicadas con remdesivir, y en algunos datos muy anticipados que hasta entonces solo se habían descrito en comunicados de prensa, que sugieren que en el ensayo aleatorizado NIH ACTT y en el ensayo aleatorizado de fase III SIMPLE de Gilead, el remdesivir aportó un beneficio clínico en COVID-19. Se espera un segundo ensayo SIMPLE en COVID-19 de gravedad moderada a fines de mes.
Riesgos para el hígado
El riesgo de evento adverso sobre el hígado ha sido uno de los riesgos potenciales más claros de remdesivir.
En el ensayo SIMPLE se observaron aumentos de las enzimas hepáticas: el 7% de los pacientes presentaron elevaciones de la alanina aminotransferasa de grado 3 o superior, y al 3% les suspendieron el fármaco por tener enzimas hepáticas elevadas.
En abril, el New England Journal of Medicine publicó los datos de uso compasivo de remdesivir en 61 casos graves de COVID-19, y mostró que los aumentos de las enzimas hepáticas fueron, con mucho, el evento adverso más común, y ocurrió en el 23% de los pacientes. Se observó hipotensión en el 8%.
Sin embargo, en el ensayo aleatorizado realizado China (https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2931022-9), interrumpido tempranamente después de que se inscribieran 237 pacientes, que se publicó en The Lancet, las cifras elevadas de aspartato aminotransferasa fueron menos frecuentes en el grupo remdesivir que con placebo (5% frente a 12%). La elevación de alanina aminotransferasa condujo a la interrupción del tratamiento en un paciente y la lesión renal aguda (IRA) provocó su interrupción en otro paciente.
Con frecuencia, los primeros antivirales que se desarrollaron contra el VIH producían daño mitocondrial que podía provocar insuficiencia hepática, señaló Matthew Spinelli, MD, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de California en San Francisco, que ha dosificado el remdesivir para los estudios aleatorios enmascarados.
“La mayoría de los antivirales y antirretrovirales modernos contra el VIH no tienen demasiada toxicidad hepática”, dijo. “Es posible diseñar antivirales que no tengan efectos secundarios graves”.
“Lo realmente desafiante es que la enfermedad grave de COVID-19, así como la sepsis por casi cualquier patógeno, incluyendo los virus, pueden provocar daños hepáticos”, advirtió. Se refirió a los datos de prueba de la China como tranquilizadores, pero “sin más datos de ensayos aleatorizados y controlados es difícil saber exactamente cuánto debemos preocuparnos por el problema de toxicidad hepática”.
La hoja de información para el profesional de la FDA, que es similar a la información sobre la prescripción que acompaña a un medicamento aprobado, solicitaba que se hicieran análisis de función hepática a todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento con remdesivir, y diariamente mientras lo reciben.
No se ha evaluado cómo funciona el medicamento en personas con problemas hepáticos. “No se sabe si se necesita un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, y el remdesivir solo se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática si su beneficio potencial supera su riesgo potencial”, dice la hoja informativa.
El resumen de la Agencia Europea de Medicamentos advirtió contra su uso en pacientes con enzimas hepáticas cinco o más veces más altas que el límite superior de lo normal.
Riesgos para los riñones
El remdesivir tiene algunas similitudes estructurales y funcionales con el antiviral tenofovir (Vemlidy, Viread), utilizado en la infección por VIH y hepatitis B, señaló Spinelli, y “sabemos que ese medicamento tiene efectos adversos en los riñones”.
Los estudios con modelos de ratas mostraron que el remdesivir había producido lesiones de bajo nivel en los túbulos corticales renales.
En humanos, parece ser que el remdesivir se elimina en gran medida por los riñones, lo que podría hacer que se acumulara el medicamento en aquellos con insuficiencia renal, anotó Young. “Ciertamente, alguien que ya tiene su función renal comprometida se verá afectado de manera diferente”.
El estudio que se ha publicado sobre uso compasivo mostró lesión renal aguda en el 6% de los pacientes tratados con remdesivir, y el 4% eran casos graves. Un paciente tuvo que suspender el medicamento debido al empeoramiento de la insuficiencia renal preexistente. El ensayo chino mostró una tasa de lesión renal aguda de 1%.
La autorización de uso de emergencia de la FDA solicitó que se hicieran pruebas de función hepática en todos los pacientes antes de determinar la dosis. “Remdesivir no se recomienda en pacientes adultos y pediátricos (> 28 días de edad) con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 30 ml / min o en recién nacidos a término (≥7 días a ≤28 días) con creatinina sérica mayor o igual a 1 mg / dL, a menos que el beneficio potencial supere el riesgo potencial”.
Spinelli concluyó “Estamos dispuestos a tolerar cierta toxicidad en las personas que corren un riesgo tan alto de muerte si, en los estudios el fármaco continúa siendo efectivo”.
Por supuesto, el COVID-19 grave también acarrea un riesgo conocido de lesión renal aguda.
“No se sabe con certeza cuál es el efecto de la progresión de la enfermedad en comparación con el efecto del medicamento que se utiliza, y a menudo también se usan combinaciones de medicamentos”, anotó Young. “Es una situación muy compleja”.
Otras preocupaciones
Los efectos adversos de tipo cardiovascular no han sido tan importantes como con el tratamiento que previamente se consideraba como posible opción para el COVID-19, la hidroxicloroquina.
En el caso del remdesivir, una revisión en el American Journal of Emergency Medicine citó preocupación por las arritmias cardíacas, pero otra en Cardiovascular Research dijo que los efectos y la toxicidad cardiovascular era desconocida. Los estudios preclínicos en monos no sugirieron ningún efecto sobre los parámetros cardiovasculares.
También se han informado efectos adversos gastrointestinales de menor grado como náuseas y diarrea hasta ahora en el rango de 3% a 5%, pero también puede tratarse de un síntoma de COVID-19.
Young predijo que la tasa real de eventos y riesgos menos frecuentes se irá aclarando a medida que remdesivir se use más ampliamente. “Las poblaciones en las que se ha estudiado realmente han sido pequeñas, en comparación con las que se utilizan para decidir sobre las aprobaciones de medicamentos”.
Remdesivir se sometió a procesos acelerados por los brotes de enfermedades infecciosas, y no se esperaba que tuviera un gran mercado, por lo que muchos de los estudios de farmacocinética y farmacodinámica que típicamente se realizan en un medicamento que se va a comercializar, no se han hecho en humanos.
“Realmente no hay información, ni siquiera sobre las interacciones farmacológicas, que como farmacéutico es algo que siempre buscamos”, dijo Young. “Esta es una situación realmente inusual, se trata de un medicamento que se está usando fuera del proceso rutinario de aprobación de medicamentos, y en este momento hay menos información disponible y que se pueda compartir”.
Algunos de los medicamentos que se están probando para COVID-19 tienen interacciones problemáticas, como lopinavir / ritonavir.
Al principio, parecía que remdesivir podría tener interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A4, pero hasta ahora eso no se ha confirmado clínicamente, escribió Daniel Streetman, PharmD, de la Universidad de Michigan en Flint, en la página web Wolters Kluwer. Aun así, “las interacciones farmacocinéticas no se pueden descartar por completo sin tener datos más específicos, y parece prudente minimizar el uso concurrente de cualquier medicamento no esencial siempre que sea posible”.