Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Agencias Reguladoras
Nota de Salud y Fármacos: Salud y Fármacos ha querido aclarar algunos aspectos de este artículo y hemos puesto notas por orden alfabético que están al final del artículo, antes de la bibliografía. Albín Chávez de Costa Rica, ha enviado comentarios a este artículo, y aparece debajo de las notas de Salud y Fármacos.
Los productos biológicos difieren de los medicamentos tradicionales de molécula pequeña (MMP) en muchas formas, lo que plantea consideraciones únicas para su estudio, aprobación y uso [a].
Se ha avanzado mucho en la aprobación y disponibilidad de biosimilares [b]; sin embargo, persisten algunas incertidumbres. Por ejemplo, la FDA publicó recientemente una guía para la industria sobre cómo demostrar la intercambiabilidad de los biosimilares con los biológicos de referencia. Esta guía es un paso adicional hacia la primera designación de intercambiabilidad, y podría estimular la adopción de los biosimilares. Esta revisión analiza consideraciones contemporáneas sobre los biosimilares, incluyendo su comparabilidad científica con los productos biológicos de referencia, la intercambiabilidad, y la evidencia existente sobre el intercambio entre lo biosimilares y los biológicos de referencia.
La ciencia de los biológicos y biosimilares
La naturaleza de los productos biológicos genera diferencias significativas para el proceso de aprobación de los biosimilares, con relación al proceso que se utiliza con los MMP tradicionales. Los productos biológicos son moléculas grandes y complejas [a], que incluyen proteínas terapéuticas, anticuerpos monoclonales y vacunas (Nota de Salud y Fármacos, no todos se refieren a las vacunas como biológicos), que se pueden producir en organismos vivos y no por síntesis química [1,2]. Esto hace que la caracterización de los productos biológicos sea más difícil y potencialmente menos completa que la de los MMP [c] [2].
Además, la producción de productos biológicos en organismos vivos puede dar lugar a diferencias de lote a lote, por ejemplo, en los patrones de glicosilación postraduccionales, alteraciones raras en la traducción de proteínas y cambios conformacionales debido a diferencias sutiles en las condiciones ambientales [2,3]. Estos ligeros cambios pueden influir en su eficacia e inmunogenicidad, y también pueden suceder con los cambios en el proceso de fabricación. Por ejemplo, un aumento de escala en la producción de la alglucosidasa alfa biológica (Lumizyme, Sanofi Genzyme) llevó a la FDA a determinar que el producto había cambiado lo suficiente como para requerir una nueva Solicitud de Licencia para Comercializar el Biológico [4].
Consideraciones regulatorias
Dadas las diferencias entre los productos biológicos y los MMPs, el proceso de aprobación de los biosimilares es único, ya que se permite que los biosimilares sean similares a un producto de referencia, pero no se requiere que sean idénticos [c] [2]. La vía de aprobación de los biosimilares se estableció en la Ley de Competencia de Precios e Innovación de Productos Biológicos (en inglés BPCI) de 2009 [1,5]. La Ley BPCI creó una vía de autorización abreviada para los productos biológicos que demostraran que son biosimilares o intercambiables con un producto de referencia aprobado. Al igual que la Ley Hatch-Waxman de 1984, que creó el proceso de autorización de MMP genéricos, la Ley BPCI estableció un proceso para equilibrar la innovación y la disponibilidad de la competencia genérica, permitiendo a los fabricantes de biosimilares apoyarse, en parte, en los datos de seguridad y eficacia presentados a la FDA al solicitar la comercialización del biológico de referencia.
Los MMP genéricos son iguales al medicamento de marca en “forma de dosificación, seguridad, concentración, vía de administración, calidad, características de desempeño y uso previsto”, lo que, según la FDA, significa que un medicamento genérico “es un sustituto igual a su homólogo de marca” [6]. La FDA, de la misma forma que para aprobar los MMP genéricos, requiere que se demuestre bioequivalencia con el producto de referencia, según parámetros farmacocinéticos, para aprobar los productos biológicos exige que demuestren biosimilaridad [1]. Biosimilaridad significa que el biosimilar propuesto es “muy similar al producto de referencia, a pesar de tener diferencias menores en sus componentes clínicamente inactivos” y que “no hay diferencias clínicamente significativas entre ambos productos, en términos de seguridad, pureza y potencia” [1].
La FDA, para aprobar un biosimilar, considera la “totalidad de la evidencia” [1]. Con este acercamiento, puede otorgar la aprobación a pesar de que haya diferencias estructurales menores o en la formulación (p. ej., modificaciones postraduccionales o excipientes) entre el producto biosimilar y el de referencia, siempre que el solicitante proporcione suficiente información para determinar que tales diferencias no son clínicamente significativas. Al utilizar la totalidad de la evidencia, no hay estudios pivotales para demostrar la biosimilaridad [7]. En cambio, al utilizar un enfoque gradual para demostrar biosimilaridad, los datos deben proceder de estudios analíticos, estudios en animales y al menos un estudio clínico [1,3]. Si se puede demostrar que un producto es biosimilar para una indicación apropiada, el fabricante del biosimilar puede tratar de extrapolar los datos para respaldar su aprobación para otras indicaciones, para las cuales se haya aprobado el producto biológico de referencia. La FDA ha publicado varias guías sobre biosimilares; en el Cuadro 1.1 [8-10] se resumen los aspectos científicos y reglamentarios que se discuten en esas guías.
Cuadro 1. Guía de la FDA para la industria: factores que hay que considerar para demostrar, ante la FDA, biosimilaridad o intercambiabilidad
| Guía | Factores a considerar |
| Consideraciones científicas [1, a] |
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| Evaluación analítica comparativa y otras consideraciones relacionadas con la calidad [8, b] |
Los estudios analíticos comparativos deben considerar:
Los estudios analíticos comparativos deben incluir:
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| Farmacología clínica [9,a] | Las consideraciones críticas para los estudios clínicos farmacológicos incluyen:
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| Demostración de intercambiabilidad [10, a] | Los datos necesarios para respaldar la intercambiabilidad incluyen:
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La FDA aprobó el primer biosimilar (filgrastim-sndz; Zarxio, Sandoz) en marzo de 2015, y hasta agosto de 2019 se habían aprobado 20 productos biosimilares [11]. Para alentar el desarrollo continuo de los biosimilares, la FDA desarrolló un Plan de Acción para los Biosimilares, además de emitir las recomendaciones que aparecen en las guías de biosimilares [5]. Este plan incluye el desarrollo de varias herramientas para que los fabricantes y médicos logren maximizar su claridad regulatoria y apoyen la competencia en el mercado [d]. Por ejemplo, para comparar mejor los productos biosimilares y de referencia, la FDA desarrollará un índice de atributos críticos de calidad: elementos que se describen como necesarios para establecer la biosimilaridad, pero para los que no hay una guía detallada [5,10].
Intercambiabilidad
De todas las características de los biosimilares, la intercambiabilidad sigue siendo una de las más inciertas. Aunque se han aprobado numerosos biosimilares, ninguno ha sido designado como intercambiable [12] [e]. Sin embargo, la FDA acaba de publicar una guía final para la industria sobre la manera de demostrar intercambiabilidad, lo que podría presagiar cambios en esta área en el futuro cercano. Un producto biológico puede ser designado como intercambiable si es biosimilar a un producto de referencia y cumple con algunos criterios adicionales. En primer lugar, se puede esperar que el biosimilar produzca el mismo resultado clínico en cualquier paciente; y, en segundo lugar, cuando el producto se administra a un paciente más de una vez, el riesgo de eventos adversos o de que disminuya la eficacia al alternar o cambiar del producto de referencia al biosimilar no es mayor que el riesgo de usar continuamente el producto de referencia [10]. Los productos de referencia pueden ser sustituidos por el producto intercambiable sin la intervención del médico que prescribió el producto de referencia.
La guía sobre intercambiabilidad de los biosimilares se publicó en mayo de 2019 [10]. La FDA, para establecer la intercambiabilidad considera la totalidad de la evidencia, igual que cuando aprueba los biosimilares. Para determinar que el biosimilar produce el mismo resultado clínico, la FDA puede tener en cuenta varios factores, que dependen de la naturaleza del producto intercambiable propuesto. Estos pueden incluir: consideraciones relacionadas con las diferencias en la farmacocinética y la inmunogenicidad entre las diferentes poblaciones de pacientes para las que se ha aprobado el producto de referencia, y el impacto clínico de cualquier diferencia analítica entre los productos de referencia y los intercambiables.
Cuadro 2. Recomendaciones de la FDA sobre las características de los Estudios de Intercambio (Switching studies (i)) para apoyar la intercambiabilidad
| Elementos del diseño del estudio | Recomendaciones de la FDA |
| Diseño potencial del estudio |
Estudio dedicado a evaluar la intercambiabilidad. Estudio integrado, que evalúa secuencialmente la biosimilaridad y la intercambiabilidad |
| Número de intercambios | Generalmente tres intercambios, por lo menos, entre el biológico de referencia y el biosimilar, lo que significa al menos dos periodos de exposición a cada producto |
| Variable principal | Farmacocinética y farmacodinamia clínica |
| Otras variables | Immunogenicidad (anticuerpo antifármacos o ADA y anticuerpo neutralizante o Nab) Seguridad Eficacia Clínica |
| Momento en que se valora la variable | Durante el periodo final de exposición |
| Población | Pacientes que han recibido tratamiento para la enfermedad (recomendado) Pacientes que no padecen esa enfermedad o pacientes sanos (si se justifica adecuadamente) |
| Producto comparador | Producto con licencia de EE UU. Producto sin licencia de EE UU (si se justifica adecuadamente) |
Para determinar los riesgos asociados con el cambio de un producto a otro, la FDA espera datos de al menos un estudio de intercambio para al menos un problema de salud, para el cual el producto de referencia está aprobado [10]. La guía de intercambiabilidad incluye recomendaciones para el diseño de los estudios de intercambio (Cuadro 2) [10]. En este momento la agencia piensa que la información sobre el uso postcomercialización de los biosimilares sin datos de un estudio de intercambio (switching) diseñado adecuadamente, no serían suficientes para demostrar la intercambiabilidad. Los estudios para evaluar el intercambio pueden incorporar un periodo introductorio de tratamiento con el producto de referencia, seguido de aleatorización para recibir ya sea el producto intercambiable en estudio o el producto de referencia. El número y la duración de los cambios entre los productos deben considerar varias características del problema de salud a tratar.
En general, se espera que el brazo del ensayo en que se intercambian los productos (switching arm) incorpore al menos dos períodos de exposición separados para cada uno de los dos productos, por lo que hay que hacer al menos tres cambios de un producto a otro. El cambio final debe ser del producto de referencia al producto intercambiable, y la evaluación final debe hacerse durante el período de exposición final.
En un estudio de intercambio, la medida principal de impacto debe ser un análisis estadístico de los resultados de farmacocinética y farmacodinamia (ii) [10]. Es preferible utilizar estos indicadores que las variables de eficacia clínica porque suelen ser más sensibles en detectar cambios en la exposición o en la actividad atribuibles a la alternancia o al cambio. Al igual que los genéricos MMP, el análisis de las principales medidas de impacto de los estudios de intercambio debe indicar el intervalo de confianza al 90% entre el producto intercambiable y el de referencia para la media geométrica del área bajo la curva (para los productos administrados por vía intravenosa o subcutánea) y para la concentración máxima (para los productos administrados por vía subcutánea), que debería estar entre el 80% y el 125%. Otras variables, incluyendo la inmunogenicidad y la seguridad, deben evaluarse descriptivamente como variables secundarias de impacto. La evaluación de inmunogenicidad debe evaluar la incidencia de anticuerpos antifármaco y neutralizantes, y el impacto en la farmacocinética, farmacodinamia, seguridad y eficacia. [(ii) Aclaración de SyF: Según la referencia [10] el impacto en la farmacodinamia deberá evaluarse sólo si está disponible]
De la misma forma que se extrapolan los datos para demostrar biosimilaridad, los fabricantes pueden proponer una justificación científica para extrapolar datos para respaldar la determinación de intercambiabilidad para otras indicaciones para las que el producto de referencia está aprobado [10]. Dicha justificación debe abordar el mecanismo de acción para cada problema de salud a tratar, y cualquier diferencia entre las poblaciones de pacientes en relación con la farmacocinética, farmacodinamia, inmunogenicidad y toxicidad.
Estudios de intercambio terapéutico que se han publicado
Se han publicado numerosos estudios de intercambio, y en general, no se han detectado diferencias clínicamente significativas entre los productos de referencia y los biosimilares que generen preocupación. Por ejemplo, una revisión sistemática de 2018 que incluyó a 57 estudios de intercambio, 50 de los cuales analizaron cambios no médicos (iii), documentó que la mayoría no informaron diferencias estadísticamente significativas en los principales parámetros de eficacia [2]. [(iii) Aclaración del autor: Un cambio no médico es uno que se realiza por razones no relacionadas a la salud o seguridad del paciente, sino que a menudo son a instancias de un pagador externo].
En el Cuadro 3 se resumen los resultados principales de una selección de estudios de intercambio entre los productos de referencia y los biosimilares aprobados por la FDA, especialmente los que incorporan cambios múltiples [13-17]. Aunque estos estudios ofrecen un panorama informativo sobre la seguridad y la eficacia del intercambio entre los biosimilares y los biológicos de referencia, se realizaron antes de que la FDA emitiera su guía final sobre intercambiabilidad; por lo que sus diseños pueden no ajustarse completamente a los delineados en la guía [f]. Hasta la fecha, los biosimilares que han mostrado eficacia y seguridad comparables, según lo definido en los respectivos estudios después de múltiples intercambios, incluyen al etanercept para la psoriasis en placas, adalimumab para la psoriasis en placas y el filgrastim para la prevención de neutropenia en pacientes con cáncer de mama [14-17].
Cuadro 3. Selección de estudios de intercambio con biosimilares aprobados por la FDA
| Estudio | Población | Intervenciones | Resultado principal |
| NOR- SWITCH, 2017 [13] |
Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondiloartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis en placas crónica (n=394) | Aleatorización para continuar con el producto de referencia IFX o cambiar al biosimilar IFX (IFX-dyyb). | A la semana 52, el biosimilar IFX no fue inferior al de referencia en su impacto en la progresión o empeoramiento de la enfermedad (diferencia ajustada entre tratamiento, –4,4%; 95% CI, –12,7% a 3,9%; margen de no inferioridad, 15%). La frecuencia de reacciones adversas fue similar entre el producto de referencia y el biosimilar IFX (10% vs 9%, respectivamente). |
| EGALITY, 2017 [14, 15] |
Pacientes con psoriasis en placas crónica, de moderada a severa (n=531) | Aleatorización para recibir el ETA de referencia o el biosimilar (ETA-szzs) durante 12 semanas. Los pacientes con respuesta PASI 50 se volvieron a aleatorizar para seguir con el tratamiento o cambiar a un producto alternativo con una secuencia de tres cambios hasta la semana 30. El último tratamiento asignado se continuó hasta la semana 52. | El ETA biosimilar demostró equivalencia en PASI 75 ajustado a la semana 12 (diferencia, –2,3%; IC del 95%, –9,85% a 5,30%; márgenes de equivalencia, ± 18%). A las semanas 30 y 52, las tasas de respuesta PASI 50, PASI 75 y PASI 90 fueron similares entre el análisis de grupo de los que siguieron con el tratamiento y en el grupo que fue sometido a intercambio. En la semana 52, la frecuencia de eventos adversos fue similar entre los grupos que continuaron con el ETA de referencia, los que continuaron con el ETA biosimilar, los que cambiaron a partir del ETA biosimilar y los que cambiaron a partir del ETA de referencia. |
| PIONEER, 2018 [16] | Pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia adyuvante o neoadyuvante (n=218) | Aleatorización para continuar con FIL de referencia, continuar con FIL biosimilar (FIL-sndz), o una secuencia de 5 cambios ya sea a partir del FIL de referencia o del biosimilar durante 6 ciclos de quimioterapia. | El análisis agrupado de los sometidos a intercambio demostró no inferioridad respecto a los que siempre usaron FIL de referencia en la incidencia de neutropenia febril (diferencia, –3,4%; IC del 95%, –9,65% a 4,96%; margen de no inferioridad, 15%). La frecuencia de reacciones adversas emergentes al tratamiento fue similar entre los grupos que fueron intercambiados y el grupo de referencia. |
| ADACCEss, 2018 [17] | Pacientes clínicamente estables con psoriasis en placas activas de moderadas a severas, (n=465) | Aleatorización para recibir ADA de referencia o biosimilar (ADA-adaz) durante 16 semanas. Los pacientes con respuesta PASI 50 se volvieron a aleatorizar para seguir el tratamiento o cambiar a un producto alternativo durante una secuencia de 4 cambios hasta la semana 51. | ADA biosimilar demostró equivalencia terapéutica en la semana 16 según la respuesta PASI 75 (diferencia, 1,8%; IC 95%, –7,46 a 11,15; márgenes de equivalencia, ± 18%). En la semana 51, la media del cambio en PASI respecto al punto de referencia fue similar en el análisis de grupo de los que habían cambiado de tratamiento y el análisis de grupo de los que siguieron con el mismo tratamiento. Hasta la semana 51, la frecuencia de cualquier evento adverso fue similar entre los grupos que siempre utilizaron el ADA de referencia, los que siempre utilizaron el ADA biosimilar, los que cambiaron a partir del ADA de referencia y los que cambiaron a partir del ADA biosimilar. |
| ADA, adalimumab; ETA,etanercept; FIL,filgrastim; IFX, infliximab; NI, no inferioridad; PASI, área depsoriasis e índice de severidad. Se basa en las referencias 13-17. | |||
Adopción de biosimilar y ahorros en las compras
La adopción y los ahorros que se anticipan con los biosimilares pueden ser difíciles de calcular, sobre todo mientras no se haya designado a ningún biosimilar como intercambiable. Se estima que, en EE UU, los biosimilares podrían reducir el gasto directo en productos biológicos en aproximadamente US$54.000 millones entre 2017 y 2026, algunos informes sugieren que su adopción ha sido lenta [18,19]. Las barreras para su uso incluyen las percepciones sobre la seguridad y eficacia de los biosimilares, la influencia de los visitadores médicos que representan a las empresas de biológicos de referencia, y la confianza de los médicos en la extrapolación y la intercambiabilidad [20,21].
Sin embargo, algunos planes de salud que han sustituido al infliximab de referencia por el biosimilar han indicado reducciones de costos de aproximadamente el 33%, y un análisis de las facturas de Medicare Parte B muestra que, entre 2014 y 2016, del biosimilar filgrastim-sndz tenía un 32% de participación en el mercado [19,22,23]. Por el contrario, otro estudio identificó solo ahorros modestos por el uso del biosimilar de filgrastim versus el producto de referencia, en parte por la lenta adopción del biosimilar [24]. Otros estudios de simulación económica han estimado ahorros, pero muestran que son muy sensibles a las grandes reducciones de precio de los biosimilares [25,26]. En general, pocos análisis de costos han evaluado otros costos además del costo de los medicamentos, y se necesitan más estudios económicos para definir el impacto financiero que genera la utilización de los biosimilares. [27][g].
La adopción de biosimilares aumentará cuando haya productos intercambiables disponibles, momento en que las leyes estatales comenzarán a entrar en vigor [28]. Hasta la fecha, 49 estados de EE UU han considerado legislación para normar la sustitución por biosimilares [29]. Las características comunes de las legislaciones estatales de biosimilares incluyen la capacidad del prescriptor para evitar la sustitución, la necesidad de notificar a los pacientes o prescriptores de la sustitución, el mantenimiento de registros de las sustituciones, la inmunidad para los farmacéuticos que realizan sustituciones, y explicar al paciente o al prescriptor el costo de los productos biológicos que se sustituyen [28,29]. Estas disposiciones tendrán efectos importantes sobre la adopción de los biosimilares, y los farmacéuticos deben estar al tanto de cómo puede verse afectada su práctica.
Conclusión
Los biosimilares son muy parecidos al producto biológico de referencia, pero no son réplicas exactas [c]. La compleja estructura de los productos biológicos, así como su producción en sistemas vivos, conlleva que tengan alguna diferencia con respecto a los productos biológicos de referencia, por lo que el regulador tiene que ser más flexible que con los MMP. Hasta la fecha, la FDA ha aprobado 20 biosimilares utilizando la totalidad de la evidencia. Aunque no se ha designado a ningún biosimilar como intercambiable con el producto de referencia, la FDA acaba de publicar una guía final para la industria sobre intercambiabilidad que podría acelerar la disponibilidad de biosimilares intercambiables. Los estudios de intercambio publicados hasta la fecha no sugieren que nos debamos preocupar por las transiciones entre los productos de referencia y los biosimilares; sin embargo, pocos han evaluado cambios múltiples entre los productos de referencia y los biosimilares, como se recomienda en la guía de la FDA. Por lo tanto, el panorama científico y regulatorio con respecto a los biosimilares intercambiables todavía está evolucionando, y los farmacéuticos deben estar al tanto de los cambios que probablemente aumentarán la adopción de los biosimilares y afectarán su práctica.
Notas críticas de Salud y Fármacos a este artículo (con ayuda del Dr. Renato Murillo, Universidad de Costa Rica)
La EMA tiene un acercamiento menos restrictivo que la FDA con respecto a la intercambiabilidad. Para la UE “intercambiabilidad” se refiera a la posibilidad de intercambiar un medicamento por otro que se espera que tenga el mismo efecto clínico. Esto se puede entender como cambiar un producto de referencia por un biosimilar (o viceversa) o reemplazar un biosimilar por otro. Para la EMA el reemplazo puede realizarse mediante “un cambio” (que es el proceso por el cual el profesional que extiende la receta decide cambiar un medicamento por otro con el mismo fin terapéutico) o mediante “una sustitución” (que cuando el farmacéutico dispensa un medicamento equivalente e intercambiable en lugar de otro, sin consultar con el prescriptor). Para mayor información sobre disposiciones de la EMA puede consultar https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-healthcare-professionals_es.pdf o números anteriores del Boletín Fármacos: Regulación y Políticas.
De otro lado, analizando la definición de la propia FDA del término biosimilar, a saber “producto muy similar al producto de referencia a pesar de que pueda haber diferencias menores en componentes clínicamente inactivos” y “no hay diferencias clínicamente significativas entre productos en términos de seguridad, pureza y potencia” [1] resulta contradictorio que se exijan ensayos de intercambiabilidad, cuando ya se ha demostrado que no hay diferencias clínicamente significativas.
Por lo anterior y con base en nuestro conocimiento a la fecha, la exigencia de pruebas adicionales para demostrar intercambiabilidad la interpretamos como un obstáculo técnico para reducir la competencia en el mercado. Los resultados de los ensayos de intercambiabilidad, presentados en el Cuadro 3 del artículo, refuerzan esta interpretación.
Comentario de Albin Chávez. Ex-director de Farmacología de la Caja Costarricense de Seguridad Social. Miembro del Consejo Asesor de Salud y Fármacos
Referencias
