Investigaciones

El rivaroxabán (Xarelto) es uno de los pocos anticoagulantes orales (diluyentes de la sangre) denominados “novedosos”. La FDA lo aprobó inicialmente en julio de 2011 para prevenir la trombosis venosa profunda (coágulos de sangre en las venas grandes de las piernas) y la embolia pulmonar (coágulo de sangre que viaja a los pulmones) después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla [1].

Posteriormente, la agencia amplió sus usos aprobados para incluir, entre otras cosas, la reducción del riesgo de enfermedad cerebrovascular y de coágulos sanguíneos en pacientes con fibrilación auricular no valvular (un trastorno del ritmo cardíaco que no se debe a una válvula cardíaca defectuosa), así como para el tratamiento y la prevención del riesgo de recurrencia de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en general [2].

En 2016, Public Citizen’s Health Research Group designó al rivaroxabán como -No apto para usar- durante siete años (al menos hasta julio de 2018), porque no representó un avance claro sobre los anticoagulantes estándar bien estudiados que se han usado durante décadas, principalmente los anticoagulantes orales que interrumpen el funcionamiento de la vitamina K (como la warfarina [Jantoven]) y heparinas inyectables de bajo peso molecular (como enoxaparina [Lovenox]) [3].

Ahora hemos designado al rivaroxabán como -No apto para usar- porque su perfil riesgo-beneficio no es mejor que el de los anticoagulantes estándar. Además, a diferencia de estos, el rivaroxabán todavía carece de una prueba de control disponible de forma rutinaria [4] y su antídoto, andexanet (Andexxa), es cuestionable [5]. Por lo tanto, estas desventajas inclinan la balanza contra el rivaroxaban.

No ofrece ventajas riesgo-beneficio sobre las terapias estándar
La mayoría de los ensayos clínicos que respaldaron la aprobación de rivaroxabán por parte de la FDA fueron ensayos de no inferioridad: demostraron que el rivaroxabán no es estadísticamente inferior a la warfarina sola o a enoxaparina seguida de warfarina para prevenir o tratar los coágulos [6].

ROCKET, el ensayo principal que comparó el rivaroxabán con la warfarina para prevenir la enfermedad cerebrovascular embólica producto de una fibrilación auricular no valvular [7], que representa a una de las mayores poblaciones de pacientes que utilizan estos fármacos [8] presentó problemas metodológicos importantes que perjudicaron a los sujetos tratados con warfarina. Como enfatizaron los revisores de la FDA, los usuarios de warfarina recibieron dosis adecuadas del fármaco solo el 55% de las veces, según los datos de los análisis de sangre para el índice internacional normalizado (INR), una prueba estándar para controlar los efectos de la warfarina. Por lo tanto, estos revisores concluyeron que no está claro que el rivaroxabán sea “tan bueno como” la warfarina cuando los usuarios de warfarina suelen recibir dosis ajustadas adecuadamente, según la monitorización del INR. Los revisores recomendaron rivaroxabán como anticoagulante oral de segunda línea.

ROCKET se volvió a cuestionar después de que una investigación del BMJ de 2016 revelara que, en este ensayo, para hacer las pruebas de INR utilizaron un dispositivo que había sido retirado del mercado en 2014 porque estaba dando resultados erróneos [9]. Esto significaba que los usuarios de warfarina probablemente habían recibido dosis más altas del fármaco y, por lo tanto, tenían un alto riesgo de hemorragia.

Las repercusiones de la investigación del BMJ provocaron que la FDA volviera a analizar los datos del ensayo, pero concluyó que el efecto del mal funcionamiento del dispositivo INR probablemente fue modesto y no afectó en gran medida sus hallazgos [10]. Sin embargo, varios expertos, incluyendo un exfuncionario de la FDA que revisó el rivaroxaban, cuestionaron el respaldo de la FDA a la validez del ensayo. Por ejemplo, un cardiólogo de renombre que formó parte del comité asesor de la FDA para el rivaroxaban y en 2011 votó en contra de su aprobación afirmó: “si el dispositivo era inexacto, no hay forma de que alguien pueda decirle lo que hubiera sucedido en el ensayo” [11].

Renunciar a la seguridad por comodidad
Los anticoagulantes estándar (como la warfarina) están disponibles en múltiples concentraciones y sus dosis se pueden ajustar en función de las pruebas de control, fácilmente disponibles, para mantener un equilibrio entre sus beneficios anticoagulantes y los efectos adversos de hemorragia.

En cambio, el rivaroxabán sólo está aprobado en una o dos dosis, en general se administra una vez al día, para cada uno de sus usos, y no hay ninguna prueba de control que se pueda hacer de forma rutinaria [12]. De hecho, sus fabricantes seleccionaron esta dosificación simple y no controlada como una estrategia de marketing, presentando el medicamento como una alternativa más conveniente a los anticoagulantes estándar que requieren monitoreo y ajuste de dosis.

En 2011, los revisores de la FDA afirmaron que las propiedades farmacológicas del rivaroxaban sugerían que el fármaco debería administrarse dos veces al día [13]. En 2016, un grupo no perteneciente a la FDA y otros investigadores federales llegaron a la misma conclusión [14]. Esos investigadores analizaron datos de aproximadamente 119.000 afiliados a Medicare que tenían fibrilación auricular no valvular y comenzaron tratamiento con rivaroxabán o dabigatrán (Pradaxa), otro anticoagulante oral con la misma vida media (una medida de la rapidez con la que se elimina un medicamento del cuerpo) que el rivaroxabán que está aprobado para tomar una dosis dos veces al día. Descubrieron que el rivaroxabán se asoció con un aumento estadísticamente significativo de eventos hemorrágicos en el cerebro y eventos hemorrágicos importantes fuera del cerebro (incluyendo la hemorragia gastrointestinal) en comparación con el dabigatrán. Los investigadores concluyeron que el aumento neto de rivaroxabán en el sangrado dentro del cerebro excedió la reducción neta de accidentes cerebrovasculares por coágulos.

De manera similar, un análisis independiente de los informes de eventos adversos nacionales que recibió la FDA en 2016 mostró que el rivaroxabán estuvo involucrado en el 68% de los casi 22.000 informes relacionados con hemorragias pertenecientes a todos los anticoagulantes orales. En contraste, la warfarina genérica solo se mencionó en el 8% de estos informes [15].

Es importante destacar que, aunque la warfarina y otros anticoagulantes estándar están bien validados, son asequibles y hay agentes para revertir los efectos adversos hemorrágicos, el rivaroxabán se aprobó sin dichos agentes.

En 2019, los fabricantes de rivaroxabán pagaron US$775 millones para resolver aproximadamente 25.000 demandas porque no advirtieron al público que el medicamento puede causar un sangrado masivo incontrolable [16].

Su antídoto, Andexanet fue aprobado por la FDA en 2018 para pacientes tratados con rivaroxaban con una hemorragia potencialmente mortal. Sin embargo, clasificamos este medicamento como -No apto para usar- debido a que su eficacia clínica y seguridad son cuestionables [17].

Lo que usted puede hacer
Si tiene riesgo de sufrir coágulos de sangre o derrames cerebrales y su médico le recomienda una terapia anticoagulante, consúltele acerca de tomar warfarina u otro anticoagulante estándar.

Si actualmente está tomando rivaroxabán u otro anticoagulante oral novedoso, considere hablar con su médico sobre la transición a un anticoagulante estándar. Si cambia a warfarina, es posible que inicialmente deba tomar también un anticoagulante inyectable, porque el efecto completo de la warfarina no se logra hasta varios días después de su inicio. No tomar inicialmente un anticoagulante inyectable junto con warfarina después de cambiar de rivaroxaban puede aumentar su riesgo de enfermedad cerebrovascular.

A menos que experimente un sangrado severo repentino, nunca suspenda el rivaroxabán o cualquier otro anticoagulante sin hablar con su médico, ya que hacerlo puede aumentar su riesgo de desarrollar coágulos de sangre o derrames cerebrales.

Busque ayuda médica inmediata si se cae o se lastima, especialmente si se golpea la cabeza, o si experimenta algún signo de sangrado, un coágulo o un derrame cerebral mientras toma cualquier anticoagulante.