Sobre los ensayos clínicos con productos Covid-19

Resumen
Las vacunas que previenen el Covid-19 se han aprobado en varios países. ¿Sigue siendo éticamente aceptable utilizar placebo como control en el desarrollo de otros candidatos a vacunas? Si se consultan dos de las directrices internacionales más influyentes en la investigación biomédica, la Declaración de Helsinki y la guía de CIOMS, la respuesta es “no”. Se discuten las implicaciones para la investigación de vacunas en curso, y cómo a pesar de todo se podría justificar el uso de placebo en el grupo control. Sin embargo, el conflicto ético sigue siendo muy problemático. Se sugiere que, en el futuro, estos dilemas éticos se eviten mediante la introducción de un nuevo sistema de gobernanza global. Una vez aprobadas las vacunas, la normativa mundial debería obligar a los productores a proporcionar la cantidad necesaria de dosis de vacunas para los participantes en los grupos control de las investigaciones de vacunas en curso.

Introducción
De vez en cuando se observa un fenómeno interesante en la ética médica: los especialistas en ética deliberan sobre un problema durante mucho tiempo sin encontrar una solución aceptable para todos. Después, el problema puede desaparecer durante cierto tiempo, para reaparecer de repente y convertirse en el centro de un debate contemporáneo. Uno de estos problemas es la permisibilidad ética del uso de placebo como control en los ensayos clínicos cuando se dispone de una terapia estándar. Esta cuestión está cobrando urgencia una vez más en los ensayos de la vacuna contra el Covid-19, ya que disponemos de vacunas recientemente aprobadas.

Este problema se ha debatido ampliamente en la literatura, en el contexto de los estudios realizados en África subsahariana y en Tailandia [1]. Allí se probó el tratamiento para la prevención de la transmisión vertical del VIH, es decir de la madre al feto, en comparación con placebo, aunque los países ricos disponían de una terapia estándar costosa y algo difícil de administrar. Esta terapia, no estaba disponible en las regiones pobres del mundo. Los defensores del control con placebo argumentaron que, en esos casos, estos ensayos eran metodológicamente superiores y los investigadores clínicos no tenían la obligación de ofrecer una opción terapéutica como parte de la investigación. Es más, argumentaban que, en las regiones pobres, la relación riesgo-beneficio de la participación en el ensayo no sería peor que la de la no participación. Sin embargo, sus oponentes consideraban que tenían la obligación de ofrecer las opciones terapéuticas existentes al grupo comparador, temían la explotación de los países pobres en beneficio de los ricos, y que se estableciera un umbral muy bajo para determinar lo que se consideran riesgos aceptables en este contexto. Como suele ocurrir en la ética aplicada, ninguno de los dos bandos logró imponerse al otro.

La cuestión detonó varias revisiones de la Declaración de Helsinki (DdH). Tras largos debates, en Fortaleza (Brasil) se llegó a la versión de 2013, que fue aceptada por la mayoría de los delegados presentes en la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial [2]. Las guías de CIOMS también se adaptaron en consecuencia, en el sentido siguiente: si se dispone de una terapia estándar, los ensayos con placebo pueden realizarse sólo por razones científicas convincentes y si involucran riesgos bajos [3]. La verdadera controversia se aplacó sin que se resolviera de forma concluyente.

Ahora ha vuelto a resurgir la cuestión de si el control con placebo es éticamente permisible en el contexto de los ensayos de fase 3 de las vacunas contra el Covid-19. El desarrollo de varias vacunas ha sido extraordinariamente rápido, ya que los ensayos de fase 3 estaban todavía en curso cuando se aprobó el uso médico de una vacuna en diciembre de 2020 y de otra en enero de 2021, cambiando rápidamente la situación. La cuestión también se plantea para los ensayos que se inician después de la primera aprobación de una vacuna: ¿Se debe permitir que los ensayos controlados con placebo que están en curso continúen sin cambios? ¿Se debería permitir la realización de más ensayos controlados con placebo? ¿Qué dice la Declaración de Helsinki (DoH) y la guía de CIOMS al respecto?

Los autores son conscientes de que estos dos documentos tienen un estatus diferente en los distintos países. La gama va desde recomendaciones vagas, pasando por el derecho indicativo, hasta su adopción completa en la legislación. Por lo tanto, no se puede concluir fácilmente que exista una obligación legal de adherirse a estos documentos en un país determinado. Sin embargo, los principios éticos que subyacen a ambos deben ser discutidos como principios globales, sea cual sea su estatus legal, ya que están entre las directrices internacionales más influyentes en materia de investigación biomédica.

¿Hay que obligar a utilizar las vacunas recién autorizadas como control activo?
El acuerdo que se plasmó en las guías consistió en primero definir el comparador que debe utilizarse como estándar. El artículo 33 de la DoH exige el/los “mejor(es) tratamiento(s) probado(s)”; y la Directriz 5 del CIOMS exige una “intervención eficaz establecida” (3: p 15).

A no ser que las nuevas vacunas entren en la categoría de comparador que hemos definido en el párrafo anterior, los controles con placebo serían válidos. Según la DoH se puede realizar una prueba con un placebo “cuando no exista un tratamiento probado”. CIOMS exige que se use como comparador una “intervención eficaz establecida” y, por tanto, define los requisitos de forma algo más amplia. Esto incluye no sólo los “mejores tratamientos probados”, sino también las posibles alternativas, que podrían ser ligeramente inferiores, pero que un médico podría prescribir justificadamente en base a las pruebas existentes.

Por lo menos en el caso de la aprobación de una intervención para uso en emergencia, se podría argumentar que ésta no se podría considerar como estándar y que su carácter experimental permanece. Sin embargo, incluso en el caso de la aprobación para uso en emergencia de la primera vacuna contra el Covid-19, se trata de una intervención para la cual no existe ninguna alternativa y, por lo tanto, es la única opción de tratamiento para la que existen al menos algunas pruebas. Sin embargo, con una aprobación ordinaria, se establece un nuevo estándar donde antes no existía ninguna otra opción terapéutica. El tiempo que haya estado en vigor ese estándar, o lo extendido que esté el acceso al mismo, no cambia el hecho de que, según la evidencia científica es un estándar. Actualmente se han aprobado múltiples vacunas contra el Covid-19, y no solamente a través de una aprobación para uso en emergencia. Esto significa que hay al menos un comparador que cumple las condiciones tanto de la DoH como de las guías CIOMS.

Condiciones que deben cumplir las excepciones
Según el DoH y la guía de CIOMS, cuando hay un comparador disponible, solo se puede utilizar placebo como control bajo las siguientes dos condiciones:

1. El riesgo de utilizar un placebo en lugar de un comparador no debe ser superior al “riesgo de daño grave e irreversible”, según el DoH. La guía de CIOMS fija el límite en un “aumento menor por encima del riesgo mínimo”.
2. Debe haber razones científicas convincentes (DoH: “razones metodológicas imperiosas y científicamente sólidas”, CIOMS: “razones científicas imperiosas”).

¿Se cumplen estas condiciones?
La primera condición no se cumple. Contagiarse de Covid-19, sobre todo en el caso de los participantes en el estudio de mayor edad, es un riesgo mayor de lo que permite cualquiera de las guías. Esto se debe a que es potencialmente letal. Incluso una evolución más leve de la enfermedad se asocia a daños irreversibles a largo plazo, como la pérdida del sentido del olfato o del gusto, y la reducción del rendimiento físico. Dado que ambas condiciones deben cumplirse, ya habría razones suficientes para rechazar los controles con placebo en el presente caso.

Tampoco se cumple la segunda condición. La eficacia de una nueva vacuna se podría determinar comparándola con una vacuna existente. Sólo que sería más laborioso y probablemente produciría resultados claros con menor rapidez. Sin embargo, estas no son “razones científicas imperiosas” ya que por imperioso se entiende necesario o indispensable.

Por lo tanto, no se cumple ninguna de las dos condiciones que CIOMS y la DoH exigen para aceptar excepciones. En consecuencia, tras la primera aprobación de una vacuna, ningún otro ensayo de fase 3 con una vacuna contra el Covid-19 debería hacerse contra placebo. En sentido estricto, también habría que modificar el diseño de los ensayos en curso.

¿Excepciones a la regla?
Sin embargo, la realidad permite refutar estas guías: las vacunas aprobadas son muy escasas, y el mundo se encuentra actualmente en una situación excepcional. La actual pandemia es una emergencia mundial debida a una enfermedad altamente contagiosa que ha provocado y sigue provocando una gran carga de muertes y daños económicos. La pandemia está teniendo un impacto tremendo en la vida de las personas; es lo que más ha afectado la vida de las personas en las últimas décadas. Hasta ahora ha provocado más de dos millones de muertes en todo el mundo, y sólo se puede contener con el distanciamiento social y las cuarentenas. Además, actualmente no existe ningún tratamiento eficaz para las infecciones por Covid-19. Esto implica que el valor social de las nuevas intervenciones terapéuticas y preventivas es excepcionalmente alto. Por lo tanto, cabe cuestionarse si la DoH y la guía de CIOMS se han redactado en términos generales. ¿Están lo suficientemente diferenciadas para adecuarse a esta situación excepcional? Y la pregunta general sigue siendo: ¿Existen suficientes razones éticas para desviarse de las guías? Un Grupo de Expertos Ad Hoc de la OMS en un documento sobre los próximos pasos para la evaluación de una vacuna contra el Covid-19 (en adelante Grupo de Expertos Ad Hoc de la OMS) [4, y Wendler et al [5] han presentado argumentos a favor de más ensayos de fase 3 controlados con placebo.

Se podría argumentar que, en referencia al control con placebo, ambas guías establecen un límite superior absoluto al riesgo que se puede asumir. Para la investigación sin placebo, no especifican un límite superior de riesgo aceptable. En caso necesario, sopesan el riesgo para los participantes en el estudio que no tienen posibilidad de beneficiarse con el beneficio para futuros pacientes y la sociedad. En la situación actual, se podría argumentar que el beneficio de otra vacuna para la sociedad es extraordinariamente importante. Además, una pandemia en la que ni siquiera se dispone de una vacuna aprobada en la mayoría de los países, y para la que es urgente contar con vacunas alternativas, constituye una emergencia especial.

Asumiendo que los párrafos de la DoH y de la guía CIOMS sobre el placebo sean inadecuados para la situación excepcional actual, se podría intentar mantener el riesgo para los participantes en los estudios lo más bajo posible. Esto no resolvería el problema, pero reduciría el posible conflicto. ¿Qué opciones podrían reducir el riesgo para los participantes en un ensayo controlado con placebo? Entre los acuerdos post ensayo, a los participantes que estuvieron en el grupo placebo se les podría ofrecer la vacuna inmediatamente después de finalizar el estudio, lo que reduciría su riesgo general de contraer el Covid-19. Minimizar el tiempo durante el cual los participantes reciben sólo el placebo y asignar al grupo placebo sólo a los participantes que no tienen mayor riesgo de contraer Covid-19 grave podría reducir los riesgos del estudio. Los ensayos de vacunas podrían incluir sólo a voluntarios sanos. Basándose en el argumento de la consistencia, el riesgo aceptable para ellos se podría establecer en un nivel tan alto como se suele hacer en los ensayos de fase 1. Sin embargo, tanto la interrupción prematura del grupo placebo como la selección de participantes especialmente sanos podrían reducir la fuerza explicativa del estudio y/o sesgar los resultados.

Por otra parte, los nuevos estudios podrían tardar más tiempo, por lo que podría haber una tendencia a reducir los requisitos para la aprobación. Sin embargo, hay que tener cuidado con esto. Desde el punto de vista ético, apoyarse en el “excepcionalismo de la investigación durante la pandemia”, como lo describen London y Kimmelmann [6] no sería justificable, porque equivale a una renuncia a utilizar “métodos rigurosos” en el diseño de los estudios y, por tanto, reduce la posibilidad de obtener “estimaciones de impacto no sesgadas”. Muchas más personas estarían expuestas al riesgo de recibir una vacuna mal experimentada en comparación con las que se enfrentan al riesgo de estar en el grupo control que recibe placebo durante un ensayo. También resultaría perjudicial si los estudios con escasa fuerza explicativa socavaran la confianza en la investigación y en las vacunas aprobadas.

Además de informar sobre las medidas para reducir el riesgo de los participantes en el grupo placebo, también habría que informar sobre el control con placebo. En el caso de los ensayos en curso, habría que informar a los participantes sobre las nuevas circunstancias, darles la opción de salirse, desenmascarar el grupo en el que están o continuar, y hacer arreglos especiales para después del estudio. Los participantes en el grupo placebo deberían recibir después del estudio una vacuna que haya probado con éxito su eficacidad.

¿Qué significa para los diferentes estudios?

1. ¿Qué debería ocurrir si se aprueba la vacuna de un competidor durante un ensayo en curso? Cuando se siga realizando un estudio mientras hay escasez de la vacuna aprobada, quizás podría justificarse mantener el control con placebo por el hecho de que no es posible utilizar un control activo y se necesita urgentemente una vacuna alternativa, especialmente por la escasez, la evolución de la pandemia y la eficacia de las diferentes vacunas frente a las diferentes variantes del virus. También podría justificarse un control con placebo, sobre todo para los participantes en el estudio que, como voluntarios sanos, no pertenecen a ningún grupo de riesgo ni a ningún otro grupo prioritario para recibir la vacuna. El periodo de tiempo hasta que todos los participantes reciban la vacuna debería ser el más corto posible. Sin embargo, de acuerdo con la argumentación anterior, se debe mantener la validez científica de dicho estudio. Sin duda, habría que informar a los participantes sobre cualquier comparador recientemente aprobado.

   Si una vacuna estuviera ampliamente disponible durante o al comienzo de un estudio, probablemente muchos menos sujetos estarían dispuestos a la posibilidad de recibir un placebo en lugar de una vacuna eficaz. Muchos podrían abandonar un ensayo en curso. Es probable que solo los sujetos de bajo riesgo participaran en un ensayo nuevo. Esto también podría reducir el poder explicativo de un estudio.

2. Un segundo caso sería el de un estudio que se inicia después de la aprobación de una o más vacunas. En este caso, el control con placebo sería más difícil de justificar, especialmente si es previsible que la(s) vacuna(s) esté(n) ampliamente disponible(s) durante el estudio en curso. El argumento más importante que podría esgrimirse a favor de un control con placebo es la aprobación más rápida de otra vacuna, porque aportaría un beneficio para la sociedad. En principio, esto también se aplica al caso particular de que la vacuna ya esté aprobada y ampliamente disponible en un país, mientras que en otro se acaba de iniciar un ensayo para explorar una alternativa local.

La dimensión internacional
Ni la Declaración de Helsinki ni la guía CIOMS permiten excepciones para el control con placebo por falta de disponibilidad local. Sin embargo, es precisamente esto lo que el Grupo de Expertos ad hoc de la OMS consideró aceptable: “Los países con acceso limitado o nulo a una vacuna eficaz conocida podrían, por tanto, permitir desde el punto de vista ético, la realización de ensayos controlados con placebo de vacunas de posible utilidad para ellos, incluso cuando ya se estuvieran comercializando vacunas eficaces en otros lugares” [4]. Es probable que los permisos para implementar diferentes regímenes de placebo, en respuesta a las diferencias regionales, la mayoría de las cuales también se relacionan con diferentes niveles de riqueza, enfrenten una enérgica oposición política de los países más pobres y entre los grupos de defensa de los derechos de los pacientes, como ocurrió en el caso de los ensayos sobre el VIH mencionados al principio.

Resumiendo, ciertamente se pueden encontrar argumentos en contra de mantener el control con placebo cuando hay un comparador, como también argumentos a favor. Sin embargo, hay que ser conscientes de que en estos casos no se cumplen los requisitos de la DoH ni de la guía de CIOMS. Hay que reconocer que esto es una desventaja importante. Ambos documentos representan un consenso político que se ha conseguido con mucho esfuerzo y no se debe abandonar a la ligera. Las normas específicas para usar placebo como control surgieron como resultado de la importante presión ejercida por los países más pobres, que consideraron que el riesgo de abuso aumentaba al utilizar el placebo como control. Vieron que ellos tendrían un mayor riesgo de abuso si se permitía el control con placebo, mientras que los estudios en los países ricos utilizarían como control la terapia estándar. Además, los pacientes de los países ricos serían los más beneficiados por los resultados de esos estudios. Los países pobres temían la explotación en beneficio de los países ricos. Esto provocó la redacción de la DoH y de las guías CIOMS. La validez y el prestigio internacional de los documentos podrían verse erosionados si se desviaran de la situación actual, con consecuencias potencialmente perjudiciales para la confianza del público en la DoH y en la guía CIOMS.

Por otro lado, lo que se dijo al principio sigue siendo cierto: los defensores y los detractores del control con placebo cuando existe un comparador probablemente no llegarán a un acuerdo, ni siquiera en esta pandemia. Ambas partes pueden esgrimir argumentos viables en favor de su posición.

Injusticia global
En última instancia, el tema del control con placebo pone de manifiesto el problema básico de toda investigación médica en humanos: ¿cuánto riesgo para los participantes se puede aceptar a cambio de avances en el conocimiento? Si existe un permanente desacuerdo sobre un problema, lo mejor es no dejar que surja el problema. El uso de placebo en los grupos control debido a la escasez de vacunas aprobadas, es decir, con licencia, podría haberse evitado. Un manejo sensato de la investigación de la vacuna contra el Covid-19 habría evitado, desde el principio, los riesgos adicionales para las personas en el grupo control que recibieron placebo. El debate se deriva de un problema fundamental que afecta a la investigación y la atención médica mundial: La OMS se ha quejado de que la vacuna no se distribuyó como parte de un esfuerzo global consolidado, a expensas de los países pobres, y de que no hubo un plan coordinado a nivel mundial para vacunar contra la pandemia. En nuestra opinión, este es un escándalo político y moral.

Esta crítica es aplicable también a la coordinación de la investigación y, por tanto, al problema del control con placebo: una condición previa crucial en este conflicto es la disponibilidad limitada de la terapia estándar. Por lo tanto, ¿qué porcentaje de las dosis actualmente disponibles tendrían que asignarse a los ensayos de fase 3 en curso y a los próximos ensayos para evitar el problema del control con placebo? Seguramente sólo un pequeño porcentaje. No destinar la vacuna a la investigación es un fallo en su distribución. Con varios cientos de millones de dosis, debería ser posible poner a disposición de la investigación unas 100.000 dosis para usar como comparador. Y los participantes que recibieran la terapia estándar como comparador también contribuirían a aumentar la tasa de vacunación en su sociedad. A pesar de todas las ventajas metodológicas que pueda ofrecer un ensayo controlado con placebo, el factor decisivo aquí es si la eficacia de una vacuna nueva se debe comparar con la eficacia de una alternativa ya aprobada y no simplemente con un placebo.

La investigación global carece de regulador competente
El problema era previsible. Se podría haber estipulado en el momento de la primera aprobación que un determinado y reducido porcentaje de una vacuna debe ponerse a disposición para ser utilizada como comparador en investigaciones posteriores. Pero no hay ninguna institución que funcione a nivel mundial que pueda decidir y aplicar esta medida.

En este sentido, estamos ante una falta de capacidad reguladora a nivel mundial. Que no haya una institución global autorizada y con poderes para abordar problemas globales es un fracaso colectivo. Se podría haber resuelto el asunto simplemente poniendo inmediatamente a disposición de la investigación una parte de las vacunas. Pero esto no ocurrió, ya que no existe un organismo responsable. El problema del placebo en los estudios de Covid-19 muestra claramente que para la investigación global no se cuenta con una institución que pueda asumir la responsabilidad a nivel mundial. Si se puede extraer alguna lección de este caso, es ésta: Hay que crear instituciones que tengan competencias adecuadas y puedan responder eficazmente a las estructuras de investigación. Una pandemia global requiere urgentemente que se regule eficazmente la investigación a nivel mundial.