Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Cuando la FDA rechazó la aprobación del sintilimab se despertaron criticas porque para algunos representaba una opción más barata para los pacientes con cáncer de pulmón. A continuación, resumimos un artículo que critica la decisión de la FDA [1] y cómo el responsable de productos oncológicos de la agencia justifica la decisión [2].
El 10 de febrero de 2022, el Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) de la FDA revisó la solicitud de comercialización presentada por Innovent Biologics (Suzhou, China) para su biológico sintilimab, un inhibidor de puntos de control que desarrolló con Lilly para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en combinación con quimioterapia en pacientes adultos con CPNM avanzado o metastásico sin mutaciones del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de la linfocinasa anaplásica (ALK). En esta reunión también se discutió si en EE UU se deben aprobar productos en base a datos de los ensayos clínicos que proceden de un solo país. Esta discusión es importante porque China está desarrollando 25 inhibidores de puntos de control [1].
La solicitud de comercialización de sintilimab (BLA) se presentó a la FDA el 16 de marzo de 2021, y la FDA identificó varios problemas, incluyendo:
Además, la FDA ha afirmado que el ensayo que se incluye en la solicitud (ORIENT-11, que compara sintilimab-quimioterapia con placebo-quimioterapia) no cumple los criterios federales (Código de Reglamentos Federales 312.120 y 314.106), por lo que no pueden ser aprobado [1].
Los que critican a la FDA dicen que el principal criterio de valoración de ORIENT-11 era la supervivencia sin progresión, y la mediana de la supervivencia sin progresión fue significativamente mayor en el grupo de sintilimab-quimioterapia que en el grupo de placebo-quimioterapia (8,9 meses [IC del 95%: 7,1-11,3] frente a 5,0 meses [4,8-6,2], cociente de riesgos 0,48 [IC del 95%: 0,36-0,64]; p<0-0001) [1].
La ODAC consideró que el criterio de valoración era insuficiente, pero los críticos afirman que la FDA ha utilizado histórica y sistemáticamente criterios de valoración indirectos para aprobar medicamentos, tanto para las aprobaciones aceleradas como para las regulares. Solo para tratar el cáncer de pulmón se han aprobado varios fármacos en función de la tasa de respuesta o el grado de reducción del tumor, como ceritinib, gefitinib, alectinib, crizotinib, brigatinib, osimertinib, lorlatinib y dabrafenib más trametinib [1].
El grupo de control utilizado en ORIENT-11 fue placebo en combinación con quimioterapia basada en platino. ORIENT-11 comenzó a acumular pacientes el 23 de agosto de 2018, 3 días después de que la FDA concediera la aprobación ordinaria de pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino para el CPNM de histología de adenocarcinoma en base a los resultados de KEYNOTE-189. Sin embargo, el pembrolizumab no recibió el permiso de comercialización en China hasta el 1 de abril de 2019. Tal como dice la FDA el grupo de control no recibió lo que era el estándar de atención en EE UU cuando se realizó el ensayo, pero el 17% de las aprobaciones de la FDA utilizan un grupo de control que no se ajusta al estándar de atención de EE UU [1].
En tercer lugar, la FDA y el ODAC afirmaron que la población de pacientes del ensayo ORIENT-11, que solo se realizó en China no reflejaba la población de pacientes de EE UU. Sin embargo, la FDA ha aprobado inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento del CPNM avanzado a pesar de no incluir ensayos clínicos realizados en EE UU. La aprobación de cemiplimab, basándose en el 1624, incluyó datos de 24 países, pero no reclutó en EE UU y el grupo de comparación no cumplía con el estándar de atención en EE UU [1]. Además, los críticos también dijeron que no hay información que induzca a pensar que hay diferencias en el efecto de los inhibidores del punto de control según el grupo étnico de los pacientes [1].
En cuarto lugar, la propia FDA ha afirmado en repetidas ocasiones que la competencia es bienvenida y ha aprobado múltiples medicamentos similares en el mismo ámbito, como atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab y pembrolizumab para el carcinoma urotelial metastásico. Sin embargo, en este caso, la FDA declaró explícitamente que el aumento de la competencia no era un objetivo de sus procesos de regulación [1].
El ODAC votó finalmente 14:1 a favor de exigir que Innovent Biologics realice un nuevo ensayo con sintilimab en EE UU. El único disidente, Jorge Nieva (Universidad del Sur de California, CA, EE.UU.), consideró que la aprobación del sintilimab aumentaría las opciones de tratamiento y el acceso de los pacientes, y reduciría los costes de la atención en salud [1].
Los críticos concluyen diciendo que los argumentos de la FDA en contra de la aprobación de sintilimab son persuasivos, pero la falta de coherencia con declaraciones anteriores y las decisiones reguladoras previas es inexplicable, y la FDA debería tratar a todos los solicitantes por igual [1]
Pazdur, director del Centro de Excelencia en Oncología (OCE) de la FDA, defendió el rechazo. Pazdur y sus colegas de la FDA han señalado en dos artículos y en un documento de revisión interna publicado antes del rechazo final de sintilimab, que según la guía del Consejo Internacional de Armonización de los Requisitos Técnicos para los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) los permisos de comercialización se deben basar en ensayos clínicos multirregionales [2].
El zar de la oncología de la FDA también advirtió del peligro de utilizar datos predominantemente de un solo país y luego añadir un pequeño número de pacientes de otros lugares para “aparentar que se trata de un ensayo internacional” [2].
A pesar de que China es miembro de la ICH parece que la FDA sigue teniendo ciertas reservas sobre los datos clínicos procedentes de China. Esta desconfianza se debe probablemente a la enorme oleada de retiradas de solicitudes de comercialización que se produjo en 2015, cuando las autoridades chinas pusieron en marcha un programa que amenazaba con imponer sanciones a los que presentaran datos clínicos fraudulentos. Para la industria biofarmacéutica china esto significaba que habría supervisión regulatoria, pero la FDA lo señaló como evidencia de que podía haber problemas con la integridad de los datos reportados en los documentos de sintilimab [2].
Pazdur dijo que la FDA no está familiarizada con los centros de investigación chinos, y cuando esto sucede suelen recurrir a datos internacionales de varios centros para obtener garantías [2].
China ha aprobado alrededor de una docena de inhibidores de PD-1/L1, y la FDA anticipa que recibirá al menos 25 solicitudes similares a la de sintilimab para su revisión. En parte, la FDA ha querido desalentar las solicitudes basadas en un ensayo realizado en un solo país [2].
Para agravar el problema, dice la FDA, los patrocinadores del estudio no actualizaron el formulario de consentimiento informado para notificar al paciente de que China había aprobado la mejor terapia existente, Keytruda – el inhibidor de la PD-1 de Merck & Co, a mitad de su ensayo [2].
Cuando la FDA insinuó que rechazaría el sintilimab, muchos observadores lamentaron que se perdiera la oportunidad de alterar el panorama de precios de los medicamentos PD-1/L1 que se ha estancado. Los siete inhibidores de la PD-1/L1 aprobados por la FDA tienen en la actualidad precios de lista de alrededor de US$150.000 por tratamiento anual. Esta clase de fármacos se está convirtiendo gradualmente en el nuevo estándar de atención en múltiples entornos oncológicos, lo que encarece cada vez más la atención en salud [2].
La víspera de la reunión de la ODAC, Lilly prometió que ofrecería un descuento del 40%, similar al de los biosimilares, para el fármaco desarrollado originalmente en China. Al rechazar el sintilimab, la FDA ha impedido que se comercialice una versión de bajo coste que podría ahorrar miles de millones a los estadounidenses y mejorar el acceso, argumentan los críticos [2]. Pero Pazur insiste en que la FDA, al revisar los medicamentos, no puede tener en cuenta su costo [2].
Referencias