• En noviembre de 2021, la EMA publicó un informe y las condiciones de uso de molnupiravir para tratar la covid-19 de leve a moderada, en su fase inicial, en pacientes que tienen al menos un factor de riesgo para padecer la enfermedad grave. ¿Cuáles son los principales resultados de las evaluaciones clínicas de molnupiravir en este contexto?

A principios de diciembre de 2021, el cuidado de los pacientes con covid-19 de leve a moderado consistía principalmente en tratamiento sintomático y control de la evolución de la enfermedad, lo que es especialmente importante en situaciones que se asocian a un mayor riesgo de padecer la enfermedad grave, como: inmunodeficiencia; ser mayor de 65 años (sobre todo mayores de 70 años y hombres); y padecer enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, complicaciones por diabetes, obesidad, enfermedad pulmonar crónica, cáncer, enfermedad renal crónica e hipertensión [1].

Molnupiravir (Lagevrio) es un nuevo antiviral que se administra por vía oral a los adultos que han tenido covid-19 sintomático por un máximo de 5 días, que no han necesitado oxígeno y que tienen por lo menos un factor de riesgo de padecer covid-19 grave [2]. El 19 de noviembre de 2021, la EMA publicó un informe y las condiciones de uso de molnupiravir para estos casos, y los estados miembro de la Unión Europea pueden usarlo para planificar el acceso anticipado a este medicamento, sin esperar a que tenga el permiso de comercialización [2].

¿Cuáles son los resultados principales de las evaluaciones clínicas de molnupiravir en este contexto? A comienzos de diciembre de 2021, nuestra revisión bibliográfica había identificado los siguientes puntos clave.

Un análogo de nucleósido. Tras su administración por vía oral, el molnupiravir se hidroliza rápidamente como N-hidroxicitidina, que tiene la estructura química de un ribonucleósido similar a los cuatro ribonucleósidos que forman el ácido ribonucleico (ARN) [3,4]. Durante el proceso de replicación viral, cuando la polimerasa del ARN del SARS-CoV-2 incorpora las moléculas de N-hidroxicitidina al ARN viral además de los cuatro nucleósidos fisiológicos, el ARN viral resultante es defectuoso, por la aparición de múltiples mutaciones y la inhibición de la replicación viral [3-5].

In vitro, según los estudios que se realizaron antes de la aparición de la variante ómicron, la acción antiviral de molnupiravir contra las variantes alfa, beta, gamma y delta del SARS-CoV-2 parece ser de igual magnitud [3].

Un ensayo clínico con pacientes que habían tenido covid-19 de leve a moderado durante hasta cinco días, pero con riesgo de padecer la enfermedad grave. A comienzos de diciembre de 2021, la evaluación clínica de molnupiravir se basó principalmente en un ensayo clínico comparativo de doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (estudio MOVe-OUT) [3,5-7]. Este ensayo se realizó en adultos que, a pesar de tener al menos un factor de riesgo para padecer la enfermedad grave, no habían recibido una vacuna contra la covid-19. Habían estado sintomáticos durante no más de cinco días con covid-19 confirmado, que se consideró de leve a moderado. Su estado general hacía poco probable que fueran hospitalizados en las 48 horas siguientes [3,5,6,8]. Los criterios de exclusión fueron: insuficiencia renal (tasa de filtrado glomerular menor a 30 ml/min/1,73 m2), infección por VIH con una carga viral mayor a 50 copias/ml, o un conteo de neutrófilos inferior a 500 por mm3 [5,8].

En su informe del 19 de noviembre de 2021, la EMA se basó principalmente en un análisis intermedio planeado que incluyó a los primeros 775 pacientes; ninguno de ellos había recibido oxigenoterapia [2,5,9].

Los datos publicados en línea antes de la reunión pública de la FDA (a finales de noviembre de 2021) incluyen algunos análisis con la muestra completa de los 1433 pacientes que se incluyeron en el estudio [3,6,7].

En general, menos hospitalizaciones en este ensayo clínico. La edad de los 1.433 pacientes iba de los 18 a los 90 años, con una mediana de edad de 44 años [3]. Solo 3% eran mayores de 75 años [7]; 51% eran mujeres [3]. Los factores de riesgo para el empeoramiento de la enfermedad fueron principalmente la obesidad (74% de los pacientes), la edad (mayores de 60 años) (17%), la diabetes (16%) y las cardiopatías (12%) [3,7]. Se incluyó a pacientes de diferentes países y continentes (incluyendo a América y Europa). Los resultados de la secuenciación genómica del virus estuvieron disponibles para casi la mitad de los pacientes. En 58% de los casos, se detectó la variante delta del SARS-CoV-2 [7].

Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran, dos veces por día durante cinco días, un placebo o molnupiravir en dosis de 800 mg (4 cápsulas de 200 mg) en cada administración [2,3].

Durante el mes siguiente al inicio del tratamiento, un paciente del grupo molnupiravir murió (tasa de mortalidad de 0,1%), frente a nueve pacientes en el grupo placebo (1,3%) [3,6]. 6,8% de los pacientes en el grupo molnupiravir fueron hospitalizados durante al menos 24 horas, frente a 9,6% en el grupo placebo [3]. La empresa presentó el análisis estadístico basado en un criterio de valoración compuesto “hospitalización o muerte hasta el día 29”, que, de acuerdo con el protocolo, fue el criterio de valoración principal. Este resultado se informó en 6,8% de los pacientes en el grupo molnupiravir, frente a 9,7% en el grupo placebo, una diferencia de 2,9% (p=0,0218). Según el protocolo, esta diferencia alcanza el umbral de la significancia estadística [3,5,8].

Los resultados basados en 1433 pacientes son menos favorables para el medicamento que los del análisis intermedio basado en 775 pacientes. En este último, el criterio de valoración “hospitalización o muerte hasta el día 29” se informó en 7,3% de los pacientes en el grupo molnupiravir (no hubo muertes), frente a 14,1% en el grupo placebo (incluyendo ocho muertes). Según el protocolo del estudio, esta diferencia fue estadísticamente significativa [5]. Entre los 658 pacientes que se incluyeron después de los primeros 775, el criterio de valoración “hospitalización o muerte hasta el día 29” fue más frecuente en el grupo molnupiravir: se informó en 6,2% de los pacientes (incluyendo una muerte), frente a 4,6% en el grupo placebo (incluyendo solo una muerte) [5,7]. Ni la empresa ni la FDA pudieron explicar estos resultados.

Estas discrepancias se podrían atribuir a posibles desviaciones del protocolo o a diferencias en los resultados obtenidos en los centros donde se reclutaron pacientes. Sin embargo, en noviembre de 2021 la EMA afirmó que no tenía ningún dato que indicara desviaciones del protocolo [5]; tampoco se pueden encontrar esos datos en los documentos publicados por la FDA [3,6]. Además, en los informes de la EMA, la FDA y la empresa no hay análisis de posibles discrepancias en los resultados obtenidos en los diferentes centros (a) [3,5,6].

Un análisis según el intervalo entre la aparición de los síntomas y el inicio del tratamiento. Cuando el intervalo entre la aparición de los síntomas y el inicio del tratamiento fue menor o igual a tres días (48% de todos los pacientes inscritos, un subgrupo que se estableció antes de la aleatorización), el criterio de valoración compuesto “hospitalización o muerte hasta el día 29” ocurrió en 7,4% de los pacientes en el grupo molnupiravir, frente a 8,4% de los pacientes en el grupo placebo, mientras que con un intervalo de 4 a 5 días entre la aparición de síntomas y el inicio del tratamiento, se observó este resultado en 6,2% de los pacientes en el grupo molnupiravir, frente a 11% en el grupo placebo [6,7].

Estos datos no demuestran que empezar el tratamiento durante los tres primeros días desde que aparecen los síntomas aporte mejores resultados que hacerlo al cuarto o quinto día.

Probablemente no existe ningún beneficio para los pacientes que ya tienen anticuerpos. Las pruebas serológicas de aproximadamente el 20% de los pacientes detectaron anticuerpos contra el SARS-Cov-2 en las muestras de sangre que se tomaron al momento de ingresar al estudio. La aleatorización de los pacientes que recibirían molnupiravir o un placebo se hizo sin esperar los resultados de estas pruebas [7]. La EMA consideró que la presencia de anticuerpos en personas que no se habían vacunado es más probable que indique que hubo una infección previa, y no esté relacionada con una respuesta inmunitaria a la infección en curso (por la que la persona fue incluida en el estudio) [5]. En este subgrupo de pacientes con anticuerpos contra el SARS-CoV-2, el criterio compuesto “hospitalización o muerte hasta el día 29” ocurrió en 3,7% de los pacientes que recibieron molnupiravir, frente a 1,4% de los que recibieron el placebo, aunque el que este subgrupo se estableciera después de la aleatorización hace que estos resultados sean menos sólidos [7].

En otras palabras, la evolución de la enfermedad en todos los pacientes que tenían anticuerpos preexistentes fue más favorable en comparación con los demás, sin importar qué tratamiento recibieron. En los pacientes con un riesgo bajo de padecer la enfermedad grave, el molnupiravir pareció no ofrecer ningún beneficio.

En pacientes hospitalizados con covid-19, más muertes con molnupiravir. Se realizó un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego con 293 adultos hospitalizados por covid-19 que habían estado sintomáticos por un máximo de 10 días [3,5,6]. 76% de los pacientes habían empezado el tratamiento más de cinco días después de la aparición de los síntomas [5]. Los pacientes habían recibido, dos veces por día durante cinco días, un placebo o molnupiravir en dosis de 200 mg, 400 mg u 800 mg en cada administración [6]. Durante el mes siguiente, la tasa de mortalidad (mayormente por covid-19) fue de 6,9% en el grupo tratado con molnupiravir, frente a 2,7% en el grupo placebo [3,6]. No hubo diferencia en el tiempo de recuperación —criterio de valoración primario— entre los grupos de molnupiravir y de placebo (mediana de nueve días) [5]. La empresa decidió concluir el ensayo clínico [6].

Efectos adversos: anemia, etc. Los efectos adversos conocidos de los análogos de nucleósidos son preocupantes y más o menos frecuentes, dependiendo del medicamento. Por ejemplo, el aciclovir generalmente expone a los pacientes a trastornos neuropsiquiátricos (cefaleas, mareos, confusión, alucinaciones, convulsiones, etc.) y a cristaluria, que acarrea lesiones renales agudas; la zidovudina puede causar trastornos hematológicos; el tenofovir, trastornos óseos y renales; y el abacavir, reacciones de hipersensibilidad graves [10,11]. En el ensayo clínico con 1433 pacientes ambulatorios se informó al menos un evento adverso en uno de cada tres pacientes en el grupo molnupiravir, la misma cantidad que en el grupo placebo [3]. Pero existe un factor de confusión: muchos de los eventos adversos que se informaron eran de hecho manifestaciones de la covid-19 [3,5,6]. No obstante, se observaron casos de anemia que se consideraron moderados (por ejemplo, niveles de hemoglobina de 8,5 a 10,4 g/100 ml en mujeres) en 4% de los pacientes en el grupo molnupiravir frente a 2% en el grupo placebo [3]. En el estudio con aproximadamente 300 pacientes hospitalizados, se informó anemia, por lo general moderada, en 22% de los pacientes en el grupo molnupiravir de 800 mg, frente a 8% en el grupo placebo [6]. Asimismo, teniendo en cuenta un estudio de búsqueda de dosis que se realizó con voluntarios sanos, la EMA consideró que molnupiravir conlleva un riesgo de erupciones cutáneas, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos y diarrea [2,5]. Un estudio con 64 voluntarios sanos no reveló ninguna señal de seguridad en los electrocardiogramas [3]. Basándose en estudios in vitro, los especialistas de la FDA consideraron que molnupiravir parece ser mutagénico en algunas bacterias, pero no en roedores, por lo que el riesgo para los seres humanos (en un tratamiento de pocos días) parece ser bajo [6].

¿Riesgo de que surjan variantes de preocupación? Molnupiravir —dependiendo de la dosis— causa una gama de mutaciones en el genoma del SARS-CoV-2 [5]. Estas mutaciones se estudiaron en aproximadamente 100 pacientes inscritos en el ensayo de 1433 pacientes [6]. La mediana de mutaciones genómicas del virus que aparecieron durante cinco días de tratamiento fueron mayores en los pacientes que se expusieron a molnupiravir que en los del grupo placebo: una diferencia estadísticamente significativa (p=0,005) [6].

Estas mutaciones afectan en especial al gen que codifica la proteína de punta del SARS-CoV-2. Según los análisis que se hicieron a aproximadamente 250 pacientes, esas mutaciones aparecieron durante el tratamiento en casi el 35% de los pacientes expuestos a molnupiravir, frente a un 20% de los pacientes que recibieron un placebo [6]. Las mutaciones que surgieron durante el tratamiento —similares a las que se observaron en las variantes de preocupación— se detectaron en algunos pacientes expuestos a molnupiravir [6]. Estos cambios no parecen estar relacionados con la evolución de la enfermedad en esos pacientes [6].

Se desconoce hasta qué punto el uso de molnupiravir puede influir en la evolución del SARS-CoV-2, en lo referente a su virulencia o a su sensibilidad a los tratamientos [6].

Baja probabilidad de interacciones farmacológicas. La N-hidroxicitidina se metaboliza de la misma forma que otros ribonucleósidos [5]. La excreción renal y el metabolismo hepático parecen ser insignificantes [3]. Estudios in vitro no han demostrado la susceptibilidad a inductores o inhibidores enzimáticos, ni a los efectos inhibidores o inductores de varias isoenzimas del citocromo P450, particularmente de CYP3A4 [3]. La absorción intestinal de molnupiravir no depende del PH, por lo que mayormente no es sensible a variaciones en el PH (como ocurre después de haber tomado un antiácido) [3].

In vitro, el efecto antiviral parece no verse afectado por la presencia de antivirales como lamivudina, remdesivir o ribavirina [3].

Teratogénico en animales en dosis más altas que las se evaluaron en humanos. El embarazo y la lactancia fueron criterios de exclusión en el ensayo clínico principal [8,6].

Los estudios en animales demostraron embriotoxicidad, efectos teratogénicos y toxicidad materna en dosis más altas que las evaluadas en los ensayos clínicos [6]. Se observaron trastornos óseos, malformaciones, retraso del crecimiento y pérdida embrionaria [2,6].

En la práctica, a finales de diciembre de 2021, en un ensayo clínico realizado con 1433 pacientes adultos que tuvieron covid-19 sintomático durante un máximo de cinco días, y que tenían al menos un factor de riesgo para padecer la enfermedad grave, el tratamiento oral con molnupiravir pareció reducir parcialmente el riesgo de hospitalización por la exacerbación de la enfermedad. Sin embargo, este resultado general no es muy sólido: hay una gran incertidumbre en cuanto a la magnitud de cualquier posible efecto por las diferencias significativas y preocupantes entre los resultados que se informaron en los primeros 775 incluidos en el estudio y los que se informaron en los 658 pacientes restantes.

No se ha hecho una comparación directa con los antibióticos monoclonales inyectables casirivimab + imdevimab. Además, molnupiravir no parece beneficiar a pacientes que tienen anticuerpos por una infección previa. Los efectos adversos aún se desconocen en gran medida, aunque se observaron anemia (mayormente moderada), erupciones cutáneas y trastornos gastrointestinales. Se desconoce la magnitud de las consecuencias clínicas o epidemiológicas que pueden tener las mutaciones virales causadas por molnupiravir.

En la práctica, en diciembre de 2021 no se ha demostrado la utilidad de molnupiravir como tratamiento temprano para la covid-19 de leve a moderada, incluyendo para los pacientes no vacunados que tienen más riesgo de padecer la enfermedad grave.

Notas

1. Desde la publicación de nuestro análisis, el 9 de diciembre de 2021, la FDA y la Autoridad de Salud de Francia (HAS) han publicado informes con datos más detallados del análisis final de este ensayo clínico. Estos informes no contradicen nuestras conclusiones.