Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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La mayoría de los ensayos clínicos con fármacos que podrían haber sido útiles para tratar el virus covid 19 han acabado siendo un derroche de recursos de investigación; y el retraso en identificar tratamientos eficaces han provocado la muerte de muchos pacientes, concluye un nuevo informe de Health Action International y TranspariMED.
El informe también advierte que hubo:
TranspariMED irá publicando los descubrimientos del informe en los próximos días. El blog de hoy se centra únicamente en los ensayos farmacológicos relacionados con la covid. En los próximos días cubriremos los ensayos con vacunas e intervenciones no farmacológicas, y el fracaso de los registros de los ensayos para evitar el despilfarro en la investigación.
Advertencias tempranas sobre el despilfarro en la investigación
Los expertos llevan mucho tiempo advirtiendo que muchos ensayos clínicos no cumplen los criterios básicos de calidad y, por tanto, están condenados a convertirse en un derroche de investigación incluso antes de empezar [1].
Estas advertencias se confirmaron plenamente durante el “caos en la investigación” [2] que estalló durante los primeros meses de la pandemia, cuando se lanzaron apresuradamente cientos de ensayos para evaluar si los fármacos existentes podían ser eficaces en el tratamiento de pacientes con covid-19, a menudo patrocinados por entidades no comerciales sin experiencia previa en la realización de ensayos con medicamentos en investigación.
Los expertos advirtieron desde el principio que la duplicación desenfrenada de los esfuerzos de investigación y los protocolos con diseños débiles condenaban a la inmensa mayoría de los ensayos, incluso antes de comenzar, a convertirse en un despilfarro de los recursos de investigación [3-5].
Ahora, los reguladores de medicamentos [6] y los que se dedican a la investigación médica [7] reconocen que esta proliferación de ensayos sin coordinación, no alineados, a menudo mal diseñados y con poca potencia constituye un importante fracaso colectivo de la empresa global de investigación médica durante la pandemia.
Caos en la investigación relacionada con la covid
El fracaso más notorio en este sentido fue la hidroxicloroquina (HCQ). Las primeras investigaciones (posteriormente criticadas como defectuosas) indicaban que la HCQ podía ser un tratamiento eficaz contra el covid-19. La HCQ ya se utilizaba para otras indicaciones, por lo que muchos médicos tenían acceso al fármaco y empezaron a administrarlo rápidamente. Durante los primeros cien días de la pandemia, se registraron 84 ensayos distintos con HCQ en todo el mundo [3].
Mucho antes de que se completara la mayoría de esos pequeños ensayos, había evidencia sólida procedente de dos grandes ensayos de gran calidad de que la HCQ no proporcionaba ningún beneficio a los pacientes con covid-19 [8]. Estos ensayos de HCQ no fueron un caso aislado.
En general, la mayoría de los ensayos de fármacos contra la covid-19 se centraron en un número reducido de opciones de tratamiento, y muchos acabaron suspendiéndose.
En octubre de 2020, casi un tercio de los 516 ensayos registrados durante los primeros cien días de la pandemia no habían reclutado a un solo paciente, y sólo el 10% había divulgado los resultados [9]. Los ensayos unicéntricos, con una muestra pequeña, produjeron pocos datos y no se pudieron agrupar fácilmente para realizar metaanálisis por las amplias divergencias en los estándares de atención, los criterios de inclusión, las dosis y las medidas de resultados [10].
Papel de los reguladores
Las agencias reguladoras del mundo no garantizaron que los ensayos con fármacos existentes que podían ser útiles para tratar el virus covid-19 estuvieran adecuadamente coordinados y bien diseñados.
En particular, los reguladores nacionales de medicamentos de algunos estados miembro de la UE parecen haber dado luz verde a múltiples ensayos pequeños de medicamentos contra la covid-19 de forma acrítica, sin considerar su potencial para añadir valor científico.
Sólo durante los tres primeros meses de la pandemia se registraron 118 ensayos clínicos con posibles tratamientos contra la covid-19 en 14 estados miembro de la UE [11], cada uno de ellos autorizado por el regulador nacional de medicamentos del país correspondiente. Un tercio de estos ensayos fueron patrocinados por entidades que nunca habían realizado un ensayo con medicamentos, y casi todo el resto por patrocinadores con historia de haber violado las directrices europeas sobre la divulgación de información de los ensayos.
Parece probable que la mayoría de los ensayos de investigación con medicamentos covid-19 registrados en la UE (y en prácticamente todas las demás jurisdicciones) acabaran siendo un derroche de recursos de investigación.
La investigación sobre medicamentos existentes para otras indicaciones sólo parece haber tenido un gran éxito en el Reino Unido (para leer una discusión detallada véa en inglés el informe completo).
Impacto en la salud global
La falta de coordinación y el “caos en la investigación” de posibles tratamientos contra la covid-19 tuvo un impacto negativo considerable en la salud global.
Muchos pacientes murieron por los retrasos en la identificación de tratamientos eficaces; sólo el ensayo RECOVERY del Reino Unido (y, en menor medida, el ensayo SOLIDARITY de la OMS) evitaron que ese número de muertes fuera mucho mayor. Además, se desperdiciaron considerables recursos en tratamientos ineficaces, y millones de pacientes fueron expuestos a tratamientos cuyo balance beneficio-riesgo era incierto.
Por ejemplo, el plasma sanguíneo de convalecientes, un tratamiento cuya administración requiere importantes recursos humanos y conlleva costes significativos, se administró a unos 500.000 estadounidenses [12] durante el primer año de la pandemia, en base a evidencia poco sólida [13]. La falta de evidencia contundente procedente de grandes ensayos [14] hizo que durante mucho tiempo los reguladores y las médicos ignoraran si el tratamiento beneficiaba o perjudicaba a los pacientes [15].
En diciembre de 2021, la OMS desaconsejó la administración de plasma a los pacientes como tratamiento estándar [16], al tiempo que pidió que continuaran los ensayos con plasma en pacientes con covid grave. En abril de 2022, más de dos años desde el inicio de la pandemia, los ensayos con plasma aún no han aportado pruebas suficientes para que la OMS adopte una conclusión definitiva sobre las ventajas del tratamiento para los pacientes graves.
Impacto en la agenda reguladora
Un artículo escrito por funcionarios de la agencia reguladora europea publicado en octubre de 2021 [17] ilustra cómo los reguladores son muy conscientes de los problemas causados por “la naturaleza fragmentada de los ensayos clínicos [con los fármacos existentes] que a menudo fueron demasiado pequeños, tuvieron poca potencia o un diseño subóptimo”. El documento concluye que:
“Hay que apoyar y permitir un proceso rápido de asesoría y aprobación de ensayos grandes y bien diseñados, incluyendo ensayos de plataforma, que puedan proporcionar información sólida, que es lo que se necesita para apoyar la toma de decisiones y demostrar que los medicamentos nuevos o reutilizados son seguros y eficaces, al tiempo que se refutan lo antes posible aquellos [ensayos] que son ineficaces y/o inseguros”.
Y termina:
“También es clave establecer grandes redes de investigadores, paneuropeas, con una infraestructura de apoyo eficaz, que permitan la implementación de ensayos grandes, ya sean con patrocinio privado o público.”
Iniciativas políticas
Actualmente existe un impulso positivo para reforzar la coordinación de los esfuerzos de investigación clínica y mejorar la calidad de los ensayos.
Dentro de la UE, el objetivo de la iniciativa plurianual ACT-UE, lanzada recientemente, es mejorar la coordinación de los ensayos, promover mejores y mayores ensayos multinacionales, agilizar los procesos de aprobación de los ensayos y apoyar al mundo académico con formación. A nivel nacional, el Reino Unido está revisando toda su cartera de ensayos nacionales [18] para eliminar los estudios que “tienen dificultades para aportar resultados” y reorientar los recursos hacia los ensayos que probablemente aporten valor añadido.
Entre las iniciativas mundiales sobre este tema se encuentra la “Carta de Ensayos Clínicos (Clinical Trials Charter)” del G7 de 2021 [19]. También hay un borrador de propuesta que el Reino Unido y Argentina presentaron recientemente [20], antes de la 75ª Asamblea Mundial de la Salud, que se celebrará del 22 al 28 de mayo, que insta a los países a mejorar la coordinación de los ensayos clínicos, reforzar su calidad, evitar las duplicidades en la investigación y tomar medidas para promover el registro de los ensayos y la notificación rápida de los resultados. La propuesta también solicita al Director General de la OMS que elabore el correspondiente borrador del plan de acción antes de 2023.
Recomendaciones
Agencia Europea de Medicamentos: Identificar al responsable de evitar que se inicien ensayos de medicamentos inútiles.
Comisión Europea: Crear un grupo de trabajo para identificar formas de frenar el despilfarro en los ensayos clínicos con dispositivos médicos y otros ensayos no farmacológicos.
Puede descargar el informe (HAI. Transparimed REPORT. COVID-19 CLINICAL TRIAL INTEGRITY Impact on global health and the future European regulatory agenda) en inglés en este enlace https://download-files.wixmp.com/ugd/01f35d_1234e10e8fbf41ba824f74efa745349a.pdf
Referencias