Ensayos Clínicos y Ética

Milton Packer se pregunta si la industria valora realmente la independencia académica

Llevo más de 30 años dirigiendo ensayos clínicos de gran tamaño patrocinados por la industria y, en general, mi experiencia ha sido muy favorable. He dirigido ensayos que establecieron la mayoría de los tratamientos modernos de la insuficiencia cardíaca. Estos fármacos han reducido la mortalidad y han salvado la vida de millones de personas.

Al mismo tiempo, también he dirigido muchos ensayos que no demostraron ser eficaces o incluso mostraron que el tratamiento propuesto era perjudicial. Estos ensayos fueron una gran decepción para los patrocinadores. Pero enseñaron a la comunidad médica mucho sobre los mecanismos que impulsan el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca.

Ninguno de estos logros habría sido posible si la industria no hubiera desarrollado nuevos fármacos y pagado enormes sumas de dinero para realizar ensayos de gran tamaño para evaluar su eficacia y seguridad.

Antes de cada ensayo que he dirigido, el patrocinador me pedía que asumiera la responsabilidad de presidir el Comité Ejecutivo del estudio. Se podría suponer que aprovecharía la oportunidad sin dudarlo, pero la invitación siempre provocaba dos preguntas críticas.

En primer lugar, ¿por qué me lo pedían a mí?
Hay muchas personas cualificadas con enormes conocimientos y experiencia en la realización de ensayos grandes ¿Por qué a mí?

Como era de esperar, las respuestas no eran siempre las mismas. Mi primera invitación para dirigir un gran ensayo me la hizo Sterling Winthrop en 1988, que estaba desarrollando un fármaco inotrópico positivo, la milrinona, para el tratamiento oral a largo plazo de la insuficiencia cardíaca. La invitación me sorprendió sobremanera, ya que había publicado en muchas partes que la milrinona (y los fármacos similares) no eran eficaces y que era muy probable que fueran perjudiciales para los pacientes con insuficiencia cardíaca. Si el patrocinador quería que un defensor dirigiera su ensayo, yo habría sido la última persona en su lista. Cuando expresé mi sorpresa, la respuesta de la empresa fue asombrosamente honesta: queremos convencer a los cardiólogos de que la milrinona es un fármaco útil para la insuficiencia cardíaca, pero ahora, el fármaco está envuelto en la controversia. Pero si usted (como escéptico) dirige un ensayo que demuestre que el fármaco funciona, los cardiólogos lo creerán. Persuadido por su argumento, acepté dirigir el ensayo, pero sólo si se hacía un análisis independiente de la base de datos del patrocinador. En 1991, informamos que la milrinona oral aumentaba el riesgo de muerte en un 28% entre los pacientes con insuficiencia cardíaca grave.

Mi segunda y tercera invitación para dirigir un ensayo fue porque había diseñado y ejecutado ensayos piloto más pequeños. A principios de la década de 1990, nuestro grupo llevó a cabo uno de los primeros estudios monocéntricos con un nuevo vasodilatador, el flosequinan. Y durante el mismo período, también realizamos uno de los primeros ensayos monocéntricos con carvedilol, un nuevo betabloqueante. Así que no fue sorprendente que los fabricantes de flosequinan y carvedilol me pidieran que dirigiera sus ensayos para estudiar su impacto a gran escala. En dos programas a gran escala, el carvedilol redujo el riesgo de muerte en al menos un 35%, lo que llevó a su introducción en 1995 como el primer betabloqueante aprobado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en EE UU. En cambio, el principal ensayo de resultados con flosequinan mostró que el fármaco aumentaba el riesgo de muerte en un 41%, lo que llevó a su retirada del mercado estadounidense en 1993.

Recientemente, mi participación como uno de los dos investigadores principales en el ensayo con sacubitril/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (PARADIGM-HF) tuvo que ver con que yo había dirigido un ensayo anterior de inhibición de la neprilisina (OVERTURE) que no había logrado su objetivo principal. Los análisis posteriores del ensayo OVERTURE aportaron información crucial que llevaba a pensar que una estrategia diferente de inhibición de la neprilisina podría ser exitosa, y esta información se incorporó al diseño de un nuevo ensayo. En PARADIGM-HF, sacubitril/valsartán redujo la muerte cardiovascular en un 20%, lo que hizo que la FDA la aprobara en 2015.

Así, en la mayoría de los casos, la oportunidad de dirigir el ensayo a gran escala estaba directamente relacionada con mi trabajo anterior con el fármaco o la clase de fármacos. Lo que había aprendido de mi experiencia era un motivo importante para motivar al patrocinador a lanzar un ensayo de gran envergadura y llegar a una conclusión definitiva, que (con bastante frecuencia) no era favorable al patrocinador.

Pero cuando el patrocinador extiende una invitación, hay una segunda pregunta crítica que se debe hacer: ¿Qué esperan de mí?

¿Quieren mis conocimientos y mi experiencia en la dirección de ensayos? ¿Respetarán mis consejos y mi criterio? ¿Me permitirán a mí y a otros diseñar un estudio adecuado, dirigir los análisis y hacer una interpretación independiente de los resultados?

Si la respuesta a cualquiera de estas preguntas es “no”, es el momento abandonarlo. Dirigir un ensayo clínico es un compromiso enorme de tiempo, durante años. Puede que no tenga éxito para el patrocinador, pero nunca debería ser una fuente de frustración y sufrimiento para los investigadores.

E incluso cuando la respuesta del patrocinador a estas preguntas es “sí”, puede ser difícil saber si el compromiso de respetar la independencia académica será duradero. Conseguir un compromiso del patrocinador por escrito puede sonar bien, pero derogar cualquier acuerdo es fácil para la empresa, sabiendo que es poco probable que los investigadores recurran a los tribunales. Los compromisos corporativos con la independencia académica pueden cambiar rápidamente cuando se termina un ensayo, especialmente si la supervisión interna se traslada del equipo de investigación de la empresa a su departamento de marketing.

Para protegerme de estas posibilidades, tengo una regla sencilla: Nunca se involucre en una situación en la que el patrocinador controla algo importante para usted. Los investigadores principales deben ser remunerados por su tiempo y esfuerzo, nada más y nada menos. Pero si un investigador quiere honorarios por dar conferencias en nombre del producto, el patrocinador puede fácilmente conceder o retener estos honorarios para ejercer influencia. Del mismo modo, si los patrocinadores controlan el acceso de los investigadores a la base de datos del ensayo, pueden influir en la capacidad del investigador para publicar artículos, pudiendo utilizar esa ventaja para presionar por obtener un nivel significativo de lealtad. Ni que decir tiene que nadie debería suprimir datos o alterar un manuscrito para ajustarse a la solicitud de un patrocinador simplemente porque éste controla algo que le interesa al investigador.

Ojalá todos los patrocinadores de la industria valoraran la independencia de los investigadores académicos o los investigadores lucharan siempre para mantener su independencia. Sabemos que no ha sido así.

En realidad, si un patrocinador de la industria quisiera tener el control total sobre la ejecución de un ensayo y de las publicaciones posteriores, sería un objetivo fácil de alcanzar. El patrocinador puede simplemente reunir a un grupo de investigadores leales o dispuestos a seguir ordenes al inicio del ensayo. Hay muchos investigadores que valoran tanto la oportunidad de desempeñar un papel de liderazgo en un ensayo clínico que no dudarían en sacrificar cierta independencia. De hecho, la oportunidad puede parecer tan seductora que muchos investigadores pueden engañarse a sí mismos creyendo que lo que ellos piensan y lo que el patrocinador quiere es idéntico. La psicodinámica se asemeja a una variación del síndrome de Estocolmo, una respuesta psicológica que se produce cuando las personas cautivas establecen una conexión con sus captores, una situación que podrían negar con vehemencia.

Hace algún tiempo, me ofrecieron dirigir un gran ensayo con un medicamento nuevo. Representaba una oportunidad interesante, tanto a nivel personal como para la comunidad médica. El director del programa del ensayo quería reunirse antes de que se concretara mi función de liderazgo. Pensé que sería una reunión sin incidentes, pero me equivoqué. La reunión fue más o menos así:

Patrocinador: Estamos invirtiendo una enorme cantidad de dinero en este ensayo y queremos que nos ayude.

Yo: Tengo los conocimientos y la experiencia para ayudarles a diseñar y ejecutar el mejor ensayo posible, que nos diga si el medicamento funciona o no. Todos queremos la respuesta correcta a esa pregunta. Estaré encantado de trabajar con usted y su equipo para conseguirlo.

Patrocinador: Lo entiendo. Pero dado nuestro nivel de compromiso, queremos asegurarnos de que realmente está con nosotros. No sólo queremos sus conocimientos y experiencia, sino también su apoyo. Su reputación nos ayudaría a mejorar la calidad de vida de las personas.

Yo: Estoy encantado de actuar como defensor de la realización del ensayo. Pero no estoy en posición de actuar como defensor del medicamento. Espero que me pidan que diseñe el mejor ensayo posible, en lugar de simplemente prestar mi reputación a este esfuerzo.

Patrocinador: Se da cuenta de que, para llevar a cabo este ensayo, no le necesitamos realmente. No hay ninguna regulación ni principio moral que nos obligue a establecer un liderazgo académico para los ensayos que llevemos a cabo. La FDA aceptará nuestros datos tengamos o no líderes académicos en nuestros estudios.

Yo: Sí, sé que se puede hacer este ensayo sin ningún líder académico. Y ciertamente puede encontrar líderes académicos que presten sus nombres a cualquier ensayo que diseñe. También puede elegir líderes académicos que desempeñen con gusto el papel de defensores que usted busca. Puede hacerlo antes de que empiece el ensayo o después de que haya terminado.

Patrocinador: Como podemos elegir, quería reunirme con usted y asegurarme de que entiende lo importante que es esta oportunidad para nosotros y para usted. Queremos que apoye el ensayo.

Yo: Usted conocía mi trabajo y mi reputación antes de la reunión de hoy. Si mi historia personal le hace reflexionar, ha respondido a la pregunta que me plantea.

No hacía falta decir nada más. Una semana después, se me notificó que no era necesario que liderara el ensayo.

Quiero ser claro: nada en este ensayo se debe interpretar como que la industria es mala. El papel positivo que desempeña la industria en la mejora y ampliación de la salud humana es enorme. Necesitamos a la industria para desarrollar nuevos medicamentos, y necesitamos la financiación del patrocinador para probar la eficacia y seguridad de estos productos. Además, no podemos pedir ni esperar que la industria abandone la defensa de sus propios intereses. De hecho, para una empresa que cotiza en bolsa, la búsqueda vigorosa del interés propio es una responsabilidad fiduciaria legalmente vinculante. Sin embargo, dependiendo de la empresa, la promoción del interés propio puede no ser sutil.

Cada investigador académico debe desarrollar una lista individualizada de los principios que le dicte su propio sentido de la dignidad y el respeto a sí mismo. No existe un código de honor universal, y diferentes investigadores tomarán diferentes decisiones bajo un conjunto de circunstancias similares. Algunos pueden decidir que el ascenso profesional que acompaña a un papel de liderazgo en un ensayo clínico merece los sacrificios morales o intelectuales que se le pueden pedir, mientras que otros se distancian rápidamente de cualquier situación en la que se espere que sean defensores del patrocinador, meros peones en una partida de ajedrez.

¿Qué piensa la industria de sus colaboradores académicos? Puede que algunos nos aprecien, mientras que otros probablemente piensen en nosotros como una bendición mixta, un mal necesario o un peón útil. Estos sentimientos no importan, porque la única cuestión importante es ¿qué pensamos de nosotros mismos?

Nota de Salud y Fármacos: Si bien la industria ha aportado algunos tratamientos, se reconoce que su interés principal durante las últimas décadas es recompensar a los inversionistas, hay poca innovación y los precios no son asequibles, lo que impide que millones de personas no se beneficien de las verdaderas innovaciones. Mientras muchos mueren o tienen una calidad de vida inferior a la que podrían tener, los ejecutivos de las empresas reciben compensaciones obscenas, así como los inversionistas.