Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
El 25 de mayo, la FDA aprobó el nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) para el tratamiento de pacientes ambulatorios adultos con covid-19 de leve a moderada y riesgo de enfermedad grave [1]. Hasta entonces, el nirmatrelvir-ritonavir sólo estaba autorizado para uso en emergencia [2]. Tras su aprobación, Patrizia Cavazzoni, médica y directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER), afirmó: “La aprobación de hoy demuestra que Paxlovid alcanzó los rigurosos estándares de seguridad y eficacia de la agencia” [3].
Pero ¿hasta qué punto los estándares fueron rigurosos? Esta pregunta es importante para analizar los riesgos y beneficios de prescribir nirmatrelvir-ritonavir a los pacientes, así como para establecer el estándar para la aprobación de otros medicamentos.
La aprobación se basó en dos ensayos. El ensayo aleatorizado EPIC-HR (HR, High Risk), publicado en febrero de 2022 informó que, comparado con placebo, el nirmatrelvir-ritonavir redujo el riesgo de hospitalización y muerte a los 28 días en un 86% [4]. El riesgo relativo del 86% se calculó a partir de las hospitalizaciones y muertes entre los que tomaron nirmatrelvir-ritonavir en relación con la tasa correspondiente para los asignados aleatoriamente a placebo. Ocho de los 1.039 (0,77%) pacientes que empezaron a tomar nirmatrelvir-ritonavir durante los primeros 5 días de experimentar síntomas de covid fueron hospitalizados en un plazo de 28 días. Ninguno falleció. Por el contrario, 66 de 1.046 (6,3%) personas en el grupo placebo fueron hospitalizadas y 7 murieron.
Cabe destacar que este ensayo se llevó a cabo durante la peligrosa ola Delta, y en este contexto se produjo la tasa de hospitalización del 6,3% en el grupo control [5]. Los tiempos han cambiado, y la incidencia de casos es significativamente inferior a la alcanzada durante los picos pandémicos. Durante el estudio EPIC-HR en otoño de 2021, las hospitalizaciones alcanzaron un máximo de 25,4/100.000. La semana que terminó el 3 de junio de 2023, los CDC informaron 2,17/100.000 hospitalizaciones, una tasa aproximadamente 12 veces menor que durante el estudio EPIC-HR [6]. Además, el estudio EPIC-HR excluyó a personas vacunadas o previamente infectadas [7]. Según las estimaciones de los CDC, actualmente el 96% de la población estadounidense cumple estos criterios de exclusión [8]. En 2023, es difícil encontrar personas con las características de las que participaron en el ensayo EPIC-HR.
El segundo estudio de Pfizer se hizo porque preocupaba que los participantes en el estudio EPIC-HR hubieran sido atípicos. EPIC-SR incluyó a pacientes con “riesgo estándar” que podían haber sido vacunados o infectados previamente [9]. Tanto para las personas con más de un factor de riesgo como para aquellas sin factores de riesgo, el beneficio de nirmatrelvir-ritonavir para prevenir muertes y hospitalizaciones no fue significativo. Alrededor del 1,9% de los pacientes en el grupo placebo fueron hospitalizados o murieron, frente al 0,9% de los tratados con nirmatrelvir-ritonavir, lo que supone una diferencia de alrededor del 1%. Entre los pacientes sin factores de riesgo, la diferencia fue de aproximadamente 1/2 punto porcentual. Un estudio observacional de gran calidad realizado más recientemente en el VA [Departamento de Asuntos Veteranos de EE UU] también informó que las diferencias absolutas en las tasas de hospitalización o muerte eran sólo entre un 1% y un 1,5% inferiores entre los tratados con nirmatrelvir-ritonavir que entre los que no recibieron tratamiento [10].
El ensayo EPIC-SR, que se citó en la audiencia de la FDA como prueba de la eficacia de nirmatrelvir-ritonavir, se interrumpió por inutilidad (futility) en julio de 2022 y los resultados finales no se han divulgado. La justificación oficial para concluir el ensayo fue que “habían dejado de inscribir pacientes porque entre los pacientes con riesgo estándar se había observado una tasa muy baja de hospitalización o muerte” [11].
Clinicaltrials.gov revela que EPIC-HR y EPIC-SR no son los únicos ensayos que evaluaron el nirmatrelvir-ritonavir. En el momento en que el Comité Asesor sobre Medicamentos Antimicrobianos revisó la evidencia, se habían registrado 19 estudios y se habían completado 12 [12]. Siete de los ensayos terminados eran aleatorizados. Sin embargo, Pfizer decidió publicar únicamente los datos del EPIC-HR (lamentablemente, no publicar los resultados en el plazo de un año desde la finalización del ensayo es una práctica bastante frecuente en la investigación clínica; la FDA puede multar a los infractores, pero rara vez lo hace) [13]. Después de la audiencia de la FDA, Pfizer publicó los resultados de un segundo ensayo en el que se comparaba un ciclo de 5 días de nirmatrelvir-ritonavir y un ciclo de 10 días de nirmatrelvir-ritonavir frente a placebo en la prevención de las infecciones por covid en adultos expuestos a un familiar infectado [14]. El ensayo no demostró que alguno de los dos ciclos de nirmatrelvir-ritonavir funcionara mejor que el placebo.
En resumen, la FDA aprobó el nirmatrelvir-ritonavir en base a los resultados de dos ensayos: uno muy relevante para la práctica clínica de hoy en día, y otro que podría ser menos informativo. El EPIC-HR, que se completó durante la oleada Delta, que fue más letal, se concentró en las personas de alto riesgo, no vacunadas y que nunca se habían infectado, un grupo que ahora se estima en menos del 4% de la población. El EPIC-SR, realizado durante la oleada Omicron, con una muestra más representativa, se dio por concluido porque se consideró inútil, no era probable que se documentara un beneficio significativo. Sin embargo, la FDA hizo caso omiso del resultado nulo del estudio EPIC-SR, que es más representativo, y se concentró en el ensayo EPIC-HR, que tiene poca relevancia para la práctica clínica de hoy en día.
Para que quede claro, nunca me opondría a un medicamento que pueda reducir significativamente el riesgo de hospitalización y muerte. La buena noticia es que la tasa de hospitalización y muerte sin tratamiento ronda ahora en el 1%. Pero eso también significa que el número necesario a tratar para evitar una hospitalización o una muerte es de alrededor de 100. La probabilidad de beneficiarse del medicamento es de aproximadamente una entre 100.
También es importante tener en cuenta el análisis riesgo-beneficio entre los pacientes cuidadosamente seleccionados.
Algunos problemas menores requieren vigilancia continua. Por ejemplo, el “rebote del Paxlovid” acaparó la atención pública tras observarse en el presidente Joe Biden, Anthony Fauci, MD exdirector del NIAID, y Rochelle Walensky, MD, MPH exdirectora de los CDC [15, 16, 17]. La información oficial de Pfizer para los pacientes no menciona el efecto rebote, y los CDC publicaron rápidamente un aviso oficial asegurando al público que el efecto rebote era raro y leve [18, 19]. Sin embargo, los informes anecdóticos de rebote persisten. A pesar de la experiencia de millones de personas que han tomado nirmatrelvir-ritonavir, es difícil encontrar informes científicos [20]. Las escasas evaluaciones sistemáticas muestran tasas de rebote más elevadas, aunque éstas no se han estimado en los ECA [21]. Simplemente, necesitamos más datos.
El público debería tener mucho interés en la aprobación de nirmatrelvir-ritonavir, dado que la totalidad de su costo, US$530 por tratamiento de 5 días, corre a cargo de los contribuyentes. El gobierno de EE UU compró 23,7 millones de tratamientos por unos US$12.600 millones [22]. Para contextualizar esta cifra, el dinero gastado en este medicamento es aproximadamente el doble del presupuesto del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas para el 2022 [23]. Este organismo concede becas de investigación y entrenamiento a miles de instituciones para tratar no sólo el covid, sino también muchas otras enfermedades como el VIH, la gripe, el herpes zóster y la tuberculosis, por nombrar sólo algunas. Mientras tanto, Pfizer acumula cuantiosos ingresos con su campaña de marketing “Si es covid, Paxlovid”. El nirmatrelvir-ritonavir se autorizó para uso en emergencia en un tiempo récord, y luego obtuvo rápidamente la aprobación para su distribución en Europa, China, Asia y América Central y del Sur [24, 25]. Esto contribuyó a que los ingresos de Pfizer superaran los US$100.000 millones en 2022 [26].
Como consumidores y contribuyentes, deberíamos poder revisar la evidencia de todos los ensayos relevantes, independientemente de si los resultados respaldan o no el valor del nirmatrelvir-ritonavir. Y las agencias federales -incluidos los CMS- deberían analizar toda la evidencia antes de comprometerse a continuar con las compras públicas.
Referencias