EE UU y Canadá

La enfermedad de Duchenne resulta de mutaciones en un gen que codifica la producción de distrofina, una proteína esencial para la función muscular. En el tejido muscular sano, la distrofina actúa como un amortiguador, estabilizando las células cuando los músculos se contraen y relajan. Las personas que padecen Duchenne producen muy poca o nada de distrofina, por lo que los músculos se dañan rápidamente.

Como el gen está en el cromosoma X, la enfermedad afecta casi exclusivamente a los varones, con una prevalencia de 1 de cada 3.500. Actualmente, hay tratamientos para aproximadamente un tercio de los pacientes. Los medicamentos disponibles logran que el cuerpo produzca pequeñas cantidades de distrofina, pero hay que administrarlos a través de infusiones semanales y los beneficios son modestos. La ventaja de una terapia génica es que el tratamiento solo se aplica una vez [1].

La terapia génica no puede reconstruir los músculos que ya se han visto afectados por la enfermedad, pero si podría impedir que los músculos se siguieren deteriorando. Ahora bien, como con todas las terapias génicas, se desconoce la duración de los beneficios [1].

Sarepta solicitó la aprobación del tratamiento génico para la enfermedad de Duchenne a través de la vía acelerada, que se estableció para acelerar el acceso a las terapias contra el Sida y ahora se utiliza con mucha frecuencia para los tratamientos oncológicos. Hasta ahora nunca se había utilizado para una terapia génica. Peter Marks, director de la División para la Evaluación y la Investigación de Productos Biológicos (CBER) de la FDA está a favor de que se utilice esta vía de aprobación para las terapias génicas, igual como se ha hecho los para productos oncológicos, y la enfermedad de Alzheimer [2].

Según Sarepta, su terapia logra que los pacientes produzcan una versión miniaturizada del gen que se encuentra mutado en los enfermos con Duchenne, y afirma que los datos en animales y humanos sugieren que los pacientes logran alcanzar niveles altos de distrofina miniaturizada que pueden mejorar sustancialmente los síntomas de la enfermedad [2]. Pero no todos los revisores de la FDA aceptan esta teoría, pues la distrofina miniaturizada que se produce con la terapia génica de Sarepta, es más pequeña que las versiones miniaturizadas encontradas naturalmente en algunas personas que nacen careciendo de enormes trozos del gen pero llevan vidas relativamente sanas, por lo que se discute el nivel de funcionalidad que podría aportar la terapia de Sarepta [2].

Por otra parte, al solicitar la aprobación de la terapia, Sarepta sólo tenía datos de un ensayo aleatorizado controlado en humanos que fracaso en enero de 2021, según Sarepta el fracasó de debió a que los pacientes no fueron aleatorizados adecuadamente. Sarepta está realizando un ensayo clínico de Fase 3, que concluirá a finales de este año o principios de 2024.

El verano pasado, funcionarios de la FDA llegaron a la conclusión de que la solicitud de Sarepta no cumplía los criterios para ser revisada a través de la vía de aprobación acelerada, y además desconfiaban de la empresa [2]. En 2016, Sarepta obtuvo la aprobación acelerada para otro producto para la enfermedad de Duchenne. En ese caso Janet Woodcock, funcionaria de alto rango de la agencia, tomó la decisión a aprobar el medicamento en contra de los expertos de más bajo nivel. Desde entonces Sarepta ha logrado la aprobación acelerada de otros dos medicamentos para esa enfermedad, pero no ha completado los estudios confirmatorios para ninguno de esos tres productos.

Peter Marks, a sabiendas de que el personal de la FDA pensaba que la solicitud de Sarepta no cumplía los criterios para someterse a través de ese proceso y se inclinaba por rechazar la terapia, decidió intervenir. Además de aprobar la presentación de la solicitud por la vía de aprobación acelerada, decidió convocar una reunión de expertos externos para que revisaran los datos, y respondieran si es razonable pensar que el nivel de microdistrofina que alcanzan los pacientes con el tratamiento de Sarepta logra que sea razonablemente probable que mejore su función muscular [2].

Dos días antes de la reunión del comité asesor, los revisares de la FDA publicaron una revisión en la que afirmaban que los estudios clínicos de Sarepta “realizados hasta la fecha no proporcionan evidencia inequívoca” de que la terapia, conocida como SRP-9001, sea “probablemente beneficiosa para pacientes ambulatorios” con Duchenne [3].

Además, los revisores temían que el tratamiento conllevara riesgos de seguridad – como daño hepático – y que la administración de esta terapia hiciera que esos pacientes no fueran elegibles para recibir otras terapias génicas en el futuro [3]. También señalaron problemas con los datos procedentes de los estudios en animales y en el proceso de fabricación [4].

A pesar de todo, el 12 de mayo de 2023, el panel de asesores independientes de la FDA votó por un estrecho margen de 8 a 6 a favor de recomendar la aprobación acelerada de la terapia génica de Sarepta para la distrofia muscular de Duchenne, afirmando que el beneficio potencial para los pacientes supera la larga lista de preocupaciones de los revisores de la agencia [4]. Puede escuchar la transcripción de la reunión en la referencia que aparece al final de esta nota [5].

La votación se produjo después de escuchar el testimonio de ejecutivos de Sarepta, padres de niños con Duchenne, y algunos de los mejores médicos de Duchenne del país. Muchos de ellos argumentaron que el fármaco tenía un efecto profundo en al menos un subconjunto de niños, y que estos niños no tenían tiempo que perder, pues la terapia no puede devolver los músculos que ya han perdido [4].

Los asesores que se opusieron a aprobar el fármaco por la vía acelerada señalaron la falta de datos claros que muestren un beneficio. Los revisores de la FDA habían notado que la distrofina de Sarepta, habiendo sido miniaturizada para caber en los virus usados para transportar genes a los pacientes, difería sustancialmente de la distrofina que los humanos producen naturalmente [6]. Además, la empresa cambió el método de fabricación mientras desarrollaba el producto, por lo que los miembros del comité asesor todavía tuvieron más dudas sobre la eficacia de la terapia exacta que Sarepta planea comercializar. El nuevo método de fabricación genera un producto con más impurezas que el método previo, lo que podría alterar tanto la seguridad como la eficacia del fármaco.

Los revisores también argumentaron que los ensayos de Sarepta no habían demostrado de forma convincente que, a medida que aumentaba el nivel de microdistrofina, mejorara la función muscular de los pacientes. Algunos panelistas se preguntaron por qué la FDA no esperaba hasta disponer de los datos completos del ensayo de fase 3 en curso, antes de administrar a los pacientes una terapia génica irreversible y que solo se puede aplicar una vez [4].

Peter Marks, aseguró que, si el ensayo aleatorizado en curso no demuestra beneficios, la agencia obligaría a que fuera retirado del mercado [4].

El 22 de junio de 2023, la FDA concedió la autorización condicional a la primera terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne (Elevidys). Los reguladores restringieron el tratamiento a los pacientes más jóvenes (4 y 5 años), y la empresa cobrará US$3,2 millones por el tratamiento [6].

Según Sarepta, la agencia estudiará la posibilidad de ampliar las indicaciones del tratamiento cuando se reciban los datos de un estudio aleatorizado más amplio a finales de año [6].

Los especialistas de Duchenne estaban entusiasmados, pero a la vez aprensivos por si se daba una aprobación más amplia. Se esperaba que la demanda de la terapia superara con creces la capacidad hospitalaria, y algunos centros de atención de Duchenne tuvieron discusiones internas sobre qué pacientes priorizarían primero. Aunque la terapia se administra como una simple infusión IV, puede tener efectos secundarios significativos que requieren meses de monitoreo y solo se podrá administrar en sitios específicos.

Peter Marks escribió un memorando donde explica el proceso que siguió la FDA para tomar esta decisión que está disponible en inglés en este enlace https://www.fda.gov/media/169707/download Marks estuvo de acuerdo con las reservas de los revisores de la FDA sobre la seguridad y calidad del producto, pero consideró que los revisores no evaluaron adecuadamente los beneficios del tratamiento para los niños de 4 y 5 años [7]