EE UU y Canadá

La FDA está “opinando sobre” las terapias celulares y génicas y se muestra dispuesta a utilizar la vía de aprobación acelerada para estos productos, sobre todo ahora que un nuevo equipo directivo se hará cargo de una oficina que se acaba de renovar.

Este fue el tono de las dos ponencias de Peter Marks, MD, PhD y director del Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) de la FDA, durante la reunión de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular (ASGCT) celebrada esta semana en Los Ángeles. El CBER supervisa la regulación de las terapias celulares y génicas a través de su recién creada “superoficina”, la Oficina de Productos Terapéuticos, que se ha establecido a partir de la reorganización de la antigua Oficina de Tejidos y Terapias Avanzadas [1].

Marks declaró durante una de las conversaciones: “Cuando se trata de poblaciones muy pequeñas, probablemente estemos dispuestos a utilizar cierta flexibilidad reguladora… teniendo en cuenta que en algún momento tendremos que disponer de datos confirmatorios”.

El director del CBER subrayó: “No se trata de rebajar los estándares… Se trata de generar un entorno que ofrezca certeza suficiente para que la gente someta productos nuevos”.

En los últimos meses, la oficina de Marks ha prestado especial atención a las terapias para enfermedades raras, y ha señalado que la FDA planea poner en marcha un programa piloto al estilo de la Operación Warp Speed para comercializar estos tratamientos con mayor rapidez [2]. Marks dijo que en 2022 la agencia aprobó cinco terapias celulares y génicas, y espera aumentar esa cifra en los próximos años.

Se ha concedido la aprobación acelerada a dos productos de terapia celular y génica: brexucabtagén autoleucel (Tecartus) para el linfoma de células del manto y elivaldogén autotemcel (Skysona) para la adrenoleucodistrofia cerebral (CALD) [3,4]. Además, la FDA está considerando la aprobación acelerada de delandistrogén moxeparvovec para la distrofia muscular de Duchenne [5].

Parte de la anuencia a usar esta vía parece provenir de que el año pasado el Congreso concedió a la agencia nuevos “poderes” para requerir ensayos confirmatorios [6]. Marks expresó: “La nueva herramienta reguladora que tenemos para todas las aprobaciones aceleradas es que los ensayos confirmatorios deben estar en marcha, con algunas excepciones, en el momento de conceder la aprobación acelerada, para así tener más claridad sobre lo que realmente se va a hacer”.

No obstante, el responsable del CBER insistió en que la agencia colaboraría con la industria y valoraría cada producto individualmente.

Marks señaló: “En el caso de la terapia génica, bajo la designación de Terapia Avanzada de Medicina Regenerativa, un ensayo confirmatorio podría consistir simplemente en el seguimiento de la cohorte inscrita en el ensayo pivotal”.

Con respecto a la nueva dirección de la Oficina de Productos Terapéuticos -el plazo de solicitudes para llenar la vacante de director se cierra el 31 de mayo-, Marks insistió en que “tendrá que ser alguien que esté dispuesto a difundir por toda la agencia el hecho de que estamos asumiendo este desafío y estamos haciendo las cosas de forma distinta”.

El director del CBER agregó: “Eso requerirá liderazgo y trabajo en toda la agencia… Soy el primero en reconocer que aún no llegamos a ese punto y que probablemente tardaremos un poco en conseguirlo. … [Pero] pienso que nuestro personal se mostrará cada vez más receptivo a la idea de trabajar en esa dirección, y es de esperar que siga avanzando a medida que nuevos dirigentes asuman el reto”.

Según Marks, la aprobación acelerada será especialmente beneficiosa para enfermedades que cobran vidas prematuramente o generan una morbilidad tan terrible que las personas no pueden funcionar, como ocurrió con el elivaldogén autotemcel para la adrenoleucodistrofia cerebral. En ese caso, Bluebird Bio para el ensayo confirmatorio hizo un seguimiento más prolongado de los sujetos tratados

Marks afirmó: “En este tipo de situaciones, nuestro objetivo es intentar que los tratamientos avancen lo más rápidamente posible… Si de vez en cuando tenemos un producto que obtiene la aprobación acelerada, pero [su eficacia] no se confirma… No estoy seguro de que eso sea lo peor que puede suceder, sobre todo en el caso de pacientes que no es probable que tengan otra alternativa de tratamiento que hubiera podido aliviar su morbilidad o mortalidad.”

El funcionario de la FDA señaló que el uso de estudios de evolución natural también puede ser una estrategia útil para la aprobación acelerada de terapias para enfermedades raras.

Marks continuó agregando: “Si hacemos bien nuestro trabajo, para estudiar los trastornos monogénicos y la terapia génica, [que afectan a] poblaciones muy pequeñas es muy difícil tener grupos control, utilizaremos un buen modelo o experimento natural para ver si lo que estamos haciendo en términos de cambiar el nivel de alguna proteína… se podría correlacionar con algún beneficio clínico”.

Una de las preguntas más apremiantes de los participantes en la reunión de la ASGCT fue qué ocurriría si los ensayos confirmatorios dieran resultados negativos.

El mensaje abrumador de Marks fue que la FDA trabajaría con los patrocinadores en función de cada producto.

El funcionario de la FDA explicó: “Lo primero que haríamos sería analizar el estudio que fracasó e intentar comprender por qué… El medicamento podría tener actividad inherente y ser una sustancia activa… pero podría ser que el diseño de nuestro estudio no fuera el adecuado. Podría ser que no hubiéramos elegido los criterios de valoración adecuados. Podría ser que no hubiéramos comprendido la estratificación adecuada de los pacientes. Así que primero nos aseguraríamos de que no hay fallos metodológicos”.

Si no hay problemas con la metodología, entonces la agencia “revisaría la cuestión de umbral, que es si el fármaco tiene realmente algún efecto o no… Si estamos convencidos de que no lo tiene, ahora tenemos herramientas para ayudar a… retirar el fármaco del mercado”.

Marks agregó: “Si hacemos bien nuestro trabajo… no ocurrirá a menudo, pero probablemente ocurrirá de vez en cuando”.

Marks expresó que otra razón por la que la FDA está “realmente tratando de apoyar, es porque nos damos cuenta de que es un momento crítico para la terapia génica”, y hay una oportunidad para “ayudar a salvar algunas de estas terapias”.

El funcionario de la FDA continuó: “Se me ocurren 5 ó 10 programas [con] datos clínicos prometedores, a los que no les falta mucho, pero que se han abandonado o se han transferido al mundo académico por problemas de viabilidad comercial… Así que podemos intentar superar algunos de esos temas y volver a encarrilar esos productos hacia algún tipo de viabilidad comercial, ya sea reduciendo los costes de fabricación, aumentando la seguridad reguladora, disminuyendo los costes de preparación de las solicitudes de comercialización, o una combinación de todo lo anterior para estos nichos relativamente pequeños que no son comercialmente viables en la actualidad.”

Marks expresó que armonizar o coordinar los requisitos que exigen los organismos reguladores de todo el mundo al presentar las solicitudes, como Europa y Japón, también podría ayudar a aumentar la viabilidad comercial.

Con el fantasma del aducanumab (Aduhelm), medicamento contra el Alzheimer, cerniéndose sobre la vía de aprobación acelerada, Marks reconoció que se trata de “Regulación-401” (Una expresión que se refiere a los cursos de nivel avanzado que se toman en la universidad).

El director del CBER dijo: “Este es el curso de posgrado… No es un curso de nivel universitario, porque a veces tienes que lidiar con situaciones en las que hay múltiples variables y temas complejos, incluyendo la naturaleza inherente a la enfermedad que estás tratando, la naturaleza de otras posibles terapias alternativas frente a la evolución natural de la enfermedad, y la certeza o incertidumbre que tienes en torno al medicamento que estás evaluando.”

Finalmente Marks añadió: “Hay que tener en cuenta todas esas cosas… y eso genera situaciones muy desafiantes”.