Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Evite sobrecargar a los pacientes con un tratamiento adicional cuya eficacia clínica no se ha demostrado adecuadamente.
Nada nuevo
Los principales datos disponibles de las evaluaciones sobre el anifrolumab para tratar el lupus eritematoso sistémico se obtuvieron de dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, en los que se lo añadió a un tratamiento inmunosupresor de eficacia insuficiente. En un ensayo clínico, el anifrolumab no demostró ninguna eficacia. El otro ensayo demostró que, en comparación con el placebo, tuvo un efecto beneficioso a corto plazo en pocos pacientes. El anifrolumab conlleva un riesgo de efectos adversos principalmente relacionados con sus efectos inmunosupresores, así como de reacciones de hipersensibilidad. En la práctica, a principios de 2023, las ventajas que el anifrolumab ofrece a los pacientes no están bien demostradas, por lo que no se justifica hacer más molesto el tratamiento añadiendo este inmunosupresor.
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Breve descripción del lupus eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria autoinmune crónica que afecta principalmente a mujeres de entre 16 y 55 años. Su evolución habitual consiste en exacerbaciones (brotes) alternadas con períodos de remisión. Las manifestaciones clínicas varían en función de los órganos y tejidos afectados, con lesiones que, en ocasiones, son graves o incluso mortales, y afectan sobre todo a los riñones, el corazón (incluyendo pericarditis, miocarditis y valvulopatías) o el sistema nervioso central (incluyendo convulsiones, ictus y alteraciones cognitivas o de la conciencia) [1,2].
No se conoce ningún tratamiento curativo. A finales de 2022, no había ningún tratamiento curativo para el lupus eritematoso sistémico. En función de las características del paciente y de los órganos afectados, el tratamiento a largo plazo se basa en fármacos con efectos inmunosupresores más o menos potentes, como la hidroxicloroquina, un corticoesteroide o el metotrexato [1,2]. El belimumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína BLyS (estimuladora del linfocito B) que está autorizado en la UE para tratar a pacientes con lupus eritematoso sistémico, como complemento del tratamiento de referencia cuando éste no es suficientemente eficaz. Sin embargo, no se ha demostrado que represente un avance terapéutico para tratar este problema [1].
¿Qué hay de nuevo?
Un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de los interferones de tipo I
El anifrolumab es un anticuerpo monoclonal con efectos inmunosupresores al unirse al receptor del interferón de tipo I y bloquear su actividad biológica [3].
En la UE, se ha autorizado la comercialización al anifrolumab como tratamiento complementario para pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico de moderado a grave en los que el tratamiento inmunosupresor de referencia ha tenido una eficacia insuficiente [3].
Al tratar este problema, el anifrolumab ¿reduce la frecuencia de los brotes de la enfermedad o la mortalidad? ¿Cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
Eficacia incierta. Las manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico varían grandemente, lo que complica la evaluación de su evolución en los ensayos clínicos y dificulta la selección de criterios de valoración clínicamente relevantes.
Dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo. La evaluación del anifrolumab se basa principalmente en dos ensayos clínicos de doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, que usaron metodologías similares e incluyeron a un total de 822 pacientes [4-8].
Uno de estos ensayos clínicos incluyó a 457 pacientes que, además de un tratamiento inmunosupresor que no era suficientemente eficaz, recibieron bien 150 mgde anifrolumab o 300 mg de anifrolumab o un placebo cada cuatro semanas. El otro ensayo clínico incluyó a 365 pacientes y comparó 300 mg de anifrolumab con un placebo [4,5].
Se excluyó a quienes padecían insuficiencia renal grave o afectación grave del sistema nervioso central. Los pacientes eran principalmente mujeres y tenían una edad promedio de 41 años. Presentaban principalmente trastornos mucocutáneos, musculoesqueléticos e inmunitarios. En el momento de su inclusión, aproximadamente el 82% de los pacientes recibía un corticoesteroide (en el 52% de los casos, en una dosis diaria igual o superior a 10 mg de prednisona o equivalente), el 70% recibía hidroxicloroquina o un fármaco relacionado, y el 48% otro inmunosupresor [4,5].
Evaluación clínica basada en una combinación de puntuaciones complejas con relevancia clínica incierta. Los criterios principales de valoración en estos ensayos clínicos se basaron en una combinación de puntuaciones complejas con relevancia clínica incierta [1].
La puntuación Sledai-2K (Índice de Actividad de la Enfermedad en el LES 2000) evalúa la gravedad del lupus eritematoso sistémico basándose en 24 manifestaciones clínicas y de laboratorio relacionadas con nueve órganos. Una puntuación superior a 20 (enfermedad muy grave) es extremadamente rara. Un cambio de al menos cuatro puntos en la puntuación se considera clínicamente significativo [4].
La puntuación Bilag-2004 (Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas 2004) evalúa la gravedad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de forma individual en nueve órganos, con cinco puntuaciones posibles para cada uno [1,4,5].
En los ensayos clínicos descritos arriba, el criterio principal de valoración previsto en el protocolo combinaba estas dos puntuaciones (además de otros criterios). El objetivo era evaluar la actividad de la enfermedad basándose sobre todo en la puntuación Sledai-2K. Los pacientes se consideraban “respondientes” si esta puntuación descendía al menos cuatro puntos [4,5].
No se demostró su eficacia en un ensayo clínico; en el otro, los resultados fueron poco sólidos. En el ensayo clínico con 457 pacientes, tras 52 semanas de tratamiento, se consideró que aproximadamente el 38% de los pacientes habían respondido, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p=0,4) [4,5]. Se observó una disminución del uso de corticosteroides en el grupo anifrolumab. Sin embargo, debido a que no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración, los resultados de este criterio secundario pierden solidez.
En vista de los resultados en este ensayo, el criterio principal de valoración en el otro ensayo se modificó antes del desenmascaramiento. Esto le resta solidez a la evidencia aportada por los resultados. El nuevo criterio principal de valoración seguía siendo un criterio de valoración compuesto, pero basado principalmente en la puntuación Bilag-2004. Principalmente, se consideró que los pacientes habían respondido si su puntuación Bilag-2004 mejoraba y si no habían tenido brotes graves [4,8].
Basándose en este nuevo criterio de valoración, en el ensayo que incluyó a 365 pacientes, tras 52 semanas de tratamiento, la proporción de “respondientes” fue del 48% en el grupo anifrolumab, frente al 31% en el grupo placebo (p=0,0013). El criterio elegido para medir el uso de corticoesteroides solo aporta información parcial, lo que limita la relevancia clínica de este resultado. Solo se tuvo en cuenta a los pacientes que tomaban dosis diarias de corticoesteroides equivalentes a al menos 10 mg de prednisona en el momento de su inclusión (aproximadamente la mitad de los pacientes). En este subgrupo, la proporción de pacientes que recibieron dosis diarias de corticoesteroides equivalentes a 7,5 mg o menos de prednisona entre las semanas 40 y 52 fue mayor en el grupo anifrolumab que en el placebo (diferencia estadísticamente significativa). En este ensayo, se notificaron 86 reagudizaciones de la enfermedad en el grupo anifrolumab frente a 122 en el grupo placebo (no hubo una diferencia estadísticamente significativa según el protocolo).
La proporción de pacientes que presentaron una reducción de al menos un 50% en el número de articulaciones afectadas fue similar en los dos grupos [4,5].
En cuanto al análisis de la calidad de vida, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las distintas puntuaciones utilizadas entre los grupos anifrolumab y placebo [4].
¿Cuáles son sus riesgos?
Efectos adversos comunes a todos los inmunosupresores. Al tratarse de una proteína inyectada, es previsible que el anifrolumab provoque reacciones de hipersensibilidad, así como infecciones y, a largo plazo, cánceres relacionados con sus efectos inmunosupresores [4,5].
Durante la evaluación del anifrolumab, 837 pacientes fueron expuestos al fármaco y 466 al placebo. Los datos sobre sus efectos adversos se basan principalmente en los dos ensayos presentados arriba. El 87% de los pacientes en los grupos anifrolumab de 300 mg presentaron al menos un evento adverso (combinando todos los grados de gravedad) frente al 79% en los grupos placebo [4,5].
Infecciones. Dos pacientes que recibieron anifrolumab en dosis de 300 mg murieron de neumonía. Estas fueron las dos únicas muertes —de las 14 que se produjeron durante los ensayos— que los investigadores atribuyeron al fármaco [5].
Se informaron infecciones en el 70% de los pacientes de los grupos anifrolumab frente al 57% en los grupos placebo. Consistieron principalmente en nasofaringitis (16% frente a 9%), infecciones de las vías respiratorias altas (16% frente a 10%), bronquitis (10% frente a 4%) e infección por herpes zóster (en algunos casos, diseminada) (6% frente a 1%) [4,5].
Reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la infusión. Un paciente que recibió anifrolumab en dosis de 150 mg notificó una reacción anafiláctica por la que debió ser hospitalizado [4,5].
Se informaron reacciones de hipersensibilidad en 13 pacientes (2,8%) en los grupos anifrolumab de 300 mg frente a 3 pacientes (0,6%) en los grupos placebo [5].
Se informaron reacciones relacionadas con la infusión en el 9,4% de los pacientes en los grupos anifrolumab de 300 mg, frente al 7,1% de los grupos placebo, que se manifestaron principalmente como migraña y náuseas y, en menor medida, como vómitos y fatiga [5].
¿Cánceres? Durante la evaluación clínica, se notificaron 14 casos de cáncer en pacientes que recibieron anifrolumab (combinando todas las dosis) [5].
Durante los ensayos clínicos controlados con placebo, se informó cáncer en seis pacientes (1,3%) de los grupos anifrolumab de 300 mg (dos casos de cáncer de mama, tres casos de carcinoma de células escamosas, incluyendo un cáncer de piel y otro de labio, y un caso de linfoma) frente a tres pacientes (0,6%) en los grupos placebo (un tumor carcinoide, un caso de cáncer de cuello uterino y un caso de cáncer de útero) [5]. La duración del seguimiento no es suficiente para evaluar el riesgo de cáncer.
¿Interacciones farmacológicas?
Efectos inmunosupresores que se suman
Dado que el anifrolumab es una proteína, cabe esperar que presente muy pocas interacciones con las proteínas transportadoras o las enzimas del citocromo P450, por lo que el riesgo de interacciones farmacocinéticas debería ser bajo [3].
La acción inmunosupresora del anifrolumab se suma a la de otros inmunosupresores cuando se toman simultáneamente. Es posible que interfiera con la respuesta inmunitaria a la vacunación. Sin embargo, no se ha estudiado la administración simultánea del anifrolumab con vacunas [3].
¿Y si la paciente está embarazada? Datos insuficientes para evaluar el riesgo
Basándose en los datos disponibles de los estudios con animales, no se puede descartar la posibilidad de que el anifrolumab produzca algún efecto sobre la concepción y la implantación del embrión [3].
Durante los ensayos, 20 pacientes que recibieron anifrolumab quedaron embarazadas. No se notificaron anomalías congénitas ni complicaciones del embarazo que se pudieran atribuir al tratamiento [5].
Dado que existen muchas incertidumbres y que no se ha demostrado su beneficio clínico, las mujeres embarazadas deben evitar el uso de anifrolumab. Los profesionales de la salud deben animar a las mujeres en edad fértil a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 16 semanas después de su interrupción [3].
Evaluación en otros lugares
La Autoridad de Salud de Francia (HAS) analizó los datos de las evaluaciones clínicas del anifrolumab para tratar el lupus eritematoso sistémico y llegó a la conclusión de que el anifrolumab “confiere un beneficio clínico adicional menor (ASMR IV) para el tratamiento de las formas cutáneas de la enfermedad en pacientes que no son aptos para recibir belimumab o tras el fracaso del tratamiento con belimumab, pero no aporta ningún beneficio clínico añadido (ASMR V) para tratar a los pacientes que son aptos para recibir belimumab o que no tienen afectación cutánea” [8].
Esta Autoridad también llegó a la conclusión de que, “en los casos de nefritis lúpica activa grave o lupus activo grave con afectación del sistema nervioso central”, el beneficio clínico era insuficiente [8].
En la práctica
Para los pacientes con lupus eritematoso sistémico en los que el tratamiento inmunosupresor no ha sido suficientemente eficaz, añadir anifrolumab mejoró los síntomas a corto plazo con una frecuencia ligeramente superior al placebo en sólo uno de los dos ensayos disponibles. No existen pruebas de que la reducción del uso de corticoesteroides después de añadir anifrolumab sea más beneficiosa que mantener la dosis inicial sin añadir anifrolumab. Los principales riesgos del anifrolumab se relacionan con sus efectos inmunosupresores, a saber: infecciones, que pueden ser graves, y posiblemente también cánceres a largo plazo, así como reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia.
En la práctica, a principios de 2023, las ventajas para los pacientes no están suficientemente bien demostradas, por lo que no se justifica hacer más molesto su tratamiento añadiendo anifrolumab, sobre todo porque la extrapolación de los resultados del ensayo clínico a la práctica diaria está limitada por la falta de evaluaciones en pacientes con enfermedad renal o neurológica grave.
Revisión elaborada colectivamente por la Redacción: sin conflictos de intereses
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el escrutinio prospectivo continuo, hasta el 14 de diciembre de 2022, de los índices de las principales revistas internacionales y de los boletines de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) en la biblioteca de Prescrire, y en la consulta sistemática de los sitios web de la EMA y de la FDA de EE UU.
También se realizaron búsquedas en las bases de datos Embase (1980- semana 44 de 2022), Medline (1950- 9 de noviembre de 2022) y en la Cochrane Library (CDSR 2022, número 11; Central 2022, número 11). También se consultaron, hasta el 10 de noviembre de 2022, los sitios web de NICE, Reprotox y clinicaltrials.gov.
Esta revisión se preparó utilizando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, la revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, AstraZeneca nos proveyó documentos administrativos y elementos relacionados con el empaquetado.