Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Puntos destacados
Conclusiones principales
Qué aporta este estudio a lo que se sabe
¿Cuáles son las implicaciones y qué se debería cambiar ahora?
Comentarios adicionales que aparecen en el artículo
A pesar de todos los esfuerzos que se han hecho por mejorar el rigor y la transparencia en los ensayos clínicos, sigue habiendo problemas, incluyendo la publicación selectiva y el uso de métodos inapropiados. Según Chalmers y Glasziou, aproximadamente el 85% de la investigación clínica se despilfarra porque la pregunta de investigación no era adecuada o por problemas de diseño [1]. Las resoluciones de la Asamblea Mundial de la Salud de mayo de 2022 también enfatizan la necesidad de mayor transparencia, calidad y seguridad en la implementación de ensayos clínicos [2].
Se han sugerido muchas ideas para mejorar los ensayos clínicos, pero muchas (por ejemplo: la revisión por expertos especializados, y el uso de formatos para informar los resultados) se implementan cuando ya se ha terminado el ensayo clínico, y para entonces es muy difícil rescatar los ensayos problemáticos, lo máximo que se puede conseguir es que los resultados se informen con precisión. La comunidad de investigadores debería tener la posibilidad de revisar y mejorar los ensayos antes de que se lleven a cabo. En el artículo se analizan las opciones sobre quién, cuándo y cómo realizar dicha revisión temprana.
Opciones para revisar e introducir mejoras antes de la puesta en marcha de los ensayos. En este momento, los ensayos clínicos suelen ser revisados por los pares, los patrocinadores, los organismos de financiación y los comités de ética en investigación (CEI), pero estas evaluaciones no son públicas y su rigor no está garantizado. Los patrocinadores de los ensayos pueden o no compartir sus ideas con sus colegas, y pueden seleccionar el tipo de información que quieren compartir. Algunos patrocinadores podrían tener mejores procesos de revisión que otros, y muchos de ellos, especialmente los privados, pueden incluso tener incentivos para sesgar los ensayos.
Los CEI suelen carecer de experiencia, recursos y el tiempo para analizar los ensayos en profundidad. La FDA suele revisar el protocolo antes de que el patrocinador pueda comenzar el ensayo, mientras que la Agencia Europea de Medicamentos puede asesorar al patrocinador, cuando este lo solicita. Sin embargo, estos procesos consultivos entre el patrocinador y el regulador no suelen ser adecuados, porque una vez el ensayo ha sido autorizado, las empresas farmacéuticas pueden saltar las recomendaciones [3].
Ahora es mucho más frecuente que se registren los ensayos clínicos, y en muchos sitios es incluso obligatorio, pero nadie verifica la información, que puede ser errónea o poco precisa. Además, es poco probable que las categorías de registro ayuden al investigador a mejorar el diseño del ensayo.
La publicación de protocolos y planes de análisis estadístico (PAE) es cada vez más frecuente. Se está popularizando la práctica de publicar protocolos revisados por pares antes de iniciar el ensayo. Un estudio de meta-investigación identificó sólo 596 protocolos de ECAs publicados en PubMed [4] entre los años 2001-2011, cuando durante ese mismo periodo el número de publicaciones de ECA indexados en PubMed (“randomized controlled trial [pt]”) fue de 179.924, es decir, 300 veces mayor que el número de protocolos publicados. La publicación de protocolos se ha acelerado mucho desde entonces, pero probablemente la gran mayoría (>90%) siguen sin publicarse en revistas.
La publicación de protocolos podría ser más frecuente para los ensayos importantes, que acaban publicándose en revistas de renombre y tienen un mayor impacto, tanto en la ciencia como en la práctica. Sin embargo, no se sabe si esos protocolos fueron revisados por pares después del inicio de los ensayos y cuán meticulosas y útiles fueron esas revisiones por pares. Otro estudio de meta-investigación encontró que, en 2016, había protocolos disponibles para el 82% de los ECA publicados en revistas médicas de alto impacto. El 44% de los ECA pusieron a disposición del público los protocolos antes de que se iniciara el estudio, y para el resto de los ECA, los primeros protocolos disponibles se publicaron alrededor de 2 años después del inicio del ensayo [5].
Es importante destacar que, aunque se espera que la disponibilidad de protocolos dificulte el sesgo de selección de resultados y el sesgo de publicación, todavía es frecuente encontrar discrepancias entre los criterios de valoración que se mencionan en los protocolos y los que aparecen en los artículos publicados. Se han documentado discrepancias en hasta el 62% [6, 7]. Más recientemente, Goldacre et al. [8] sugieren que la prevalencia de desviaciones (por ejemplo, cambio de criterios de valoración, adición de resultados) en los ensayos publicados en las principales revistas de alto impacto es alto.
Publicar los PAE de los datos recabados permite que los lectores distingan entre los análisis planificados y los no planificados, pero su divulgación es escasa, oscilando entre el 1 y el 5% [9-11], excepto en el caso de algunas revistas médicas importantes en las que los PAE estaban disponibles en un 50% (oscilando entre <10% para Annals of Internal Medicine, BMJ y Lancet y 92% para NEJM ) [12]. La publicación de PAE en revistas sigue siendo infrecuente.
Las modificaciones a los protocolos y los PAE pueden ponerse fácilmente a disposición del público a través de las páginas de Internet, junto con explicaciones de los cambios que se tuvieron que hacer y en qué momento se hicieron los cambios. Actualmente esto sólo se hace para una minoría de ensayos.
Los registros de informes de ensayos clínicos pueden complementar las iniciativas existentes. Los registros de informes tienen un formato de publicación que valora la importancia de la pregunta y el diseño de la investigación, e incluye la revisión por pares del protocolo antes de iniciar la recopilación de datos [13]. Su implementación consta de dos etapas. Durante la primera, el protocolo de investigación se envía a la revista para su revisión por pares. Esta revisión evalúa tanto la pertinencia de la pregunta de investigación como la idoneidad de los métodos. Si el protocolo supera esa etapa, se acepta y puede comenzar la recogida de datos. Los informes registrados no publican los artículos hasta que el estudio se haya concluido. En principio, la revista publicará el artículo sobre la investigación, sean cuales sean los resultados finales.
La etapa 2 involucra la publicación de un artículo con los resultados y las conclusiones del estudio. La revisión por pares de la etapa 2 pretende comprobar que los resultados se ajustan al protocolo aceptado [14]. Hasta la fecha más de 300 revistas ofrecen el formato de registros de informes; la mayoría provienen del campo de la psicología [15]. Hay alguna evidencia de su eficacia para reducir la información selectiva de resultados en el campo de la psicología, pero se desconoce el impacto que podrían tener en el caso de los ensayos clínicos.
Pocas revistas médicas han adoptado el registro de informes. BMC Medicine fue la primera revista médica que lo hizo en 2017 [16], pero solo ha publicado 3 informes registrados, y ninguno era de un ensayo clínico [17-19]. Otras revistas incluyen al British Journal of General Practice , PLOS ONE [20], y revistas afiliadas al Journal of Medical Internet Research (JMIR) [21]. Para PLOS One se encontraron más de 20 protocolos de informes registrados, pero no son ensayos clínicos [22]. Casi 100 informes de ensayos clínicos identificados por el International Registered Report Identifier (IRRID) fueron publicados por las revistas JMIR, pero ninguno de esos trabajos era realmente un registro de informe. Se trataba más bien de ensayos clínicos que han publicado el protocolo. A menudo, los protocolos se publicaron después de la inclusión del primer paciente, y los informes finales con frecuencia se desviaban de los protocolos iniciales [23].
Es decir, en este momento, casi no hay informes registrados que correspondan a ensayos clínicos, aunque irónicamente, el campo de los ensayos clínicos lideró estos esfuerzos hace 25 años. En la década de 1990 -muchos años antes de que los informes registrados hicieran su aparición formal- The Lancet ofreció una vía a través de la cual los ensayos clínicos importantes se podían presentar para su revisión por pares y antes de su realización la revista se comprometía provisionalmente a publicarlos, en base al protocolo. El programa funcionó entre 1997 y 2015. En 2008 se hizo un análisis provisional de la iniciativa que informó sobre 358 protocolos de ensayos que habían sido presentados y revisados, de los cuales 85 fueron aceptados para ser publicados en forma resumida en el sitio web y 34 se publicaron después de completar el estudio y someterlo a revisión por pares. En 2015, el programa cerró después de 153 protocolos aceptados [24]. La implementación del programa enfrentó varios desafíos: dificultades para identificar revisores, los ensayos se desviaron del protocolo, no se completaron los ensayos, se agotó el financiamiento y, a veces, la investigación tardó tanto tiempo que la ciencia/evidencia ya había avanzado [25].
Formas de avanzar. Cualquier iniciativa prospectiva para mejorar la revisión temprana de los ensayos se debe ajustar a las prácticas actuales. Los ensayos clínicos se suelen someter a varias revisiones, pero se hacen de forma aislada, desconectada y poco transparente, incluyendo las revisiones de los financiadores, los CEI y las autoridades reguladoras, y posteriormente antes de la publicación de resultados. Por lo tanto, se podrían aprovechar todas estas revisiones ya existentes, mejorando su transparencia y compartiendo la información. Esto podría simplificar el proceso, reduciendo así la carga total. La innovación tecnológica (por ejemplo, verificando protocolos mediante inteligencia artificial) puede ayudar en algunos de estos procesos, pero la revisión humana probablemente seguirá siendo importante.
Para mejorar la revisión por pares previa a la realización del ensayo, las partes interesadas, desde los financiadores hasta las revistas, deben estar mejor conectadas. Como ejemplo, BMJ Open está publicando protocolos sin más revisión, a condición de que hayan recibido la aprobación del CEI y una revisión por pares que sea independiente de los financiadores [26].
Otros han propuesto publicar en línea, por separado, los problemas de investigación, hipótesis, protocolos, datos, análisis, interpretaciones o implicancias para la práctica clínica [27]. No está claro, si este proceso puede aumentar la carga de la revisión por pares, y si resultará en mejor evidencia o en mayor fragmentación.
Otra cosa que podría aliviar la carga de la revisión sería poner a disposición del público los protocolos revisados por pares que se hayan hecho y los comentarios de los patrocinadores. Esto también aumentaría la confianza del público y se detectarían más fácilmente las desviaciones. El registro obligatorio de los ensayos clínicos por parte del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) en 2005, y el posterior requisito de compartir los datos 13 años después, han demostrado que es posible lograr que las prácticas de investigación se adopten ampliamente cuando varias revistas coordinan sus estrategias para lograr un objetivo común [28, 29].
También puede ser útil que varias partes interesadas hagan un esfuerzo concertado para que se adopten las recomendaciones de los revisores; de lo contrario, muchos patrocinadores de ensayos podrían seguir buscando a los que les impongan requisitos menos estrictos.
Para instaurar los registros de informes en el ámbito de los ensayos clínicos, podrían tener que participar las revistas, los financiadores, los investigadores e incluso las autoridades de salud [30]. Desde 2022, Cancer Research UK colabora con 13 revistas para poner a prueba un consorcio de informes registrados. Los investigadores pueden optar por este formato de revisión en dos subprogramas de financiación. Parte de esta joven iniciativa puede incluir ensayos clínicos [31].
Por último, la revisión por pares previa a su realización podría tener que ser más audaz a la hora de dar forma a los programas generales de ensayos clínicos. Muchos ensayos clínicos son demasiado pequeños, redundantes, inútiles desde su inicio o están abiertamente sesgados. Lograr que los planes sean transparentes durante las primeras etapas puede ayudar a reducir el despilfarro y mejorar los ensayos que tienen el potencial de aportar evidencia valiosa.
Referencias