Solicitações e mudanças nos rótulos/ ficha técnica

Na sequência de uma análise de segurança, a FDA solicitou a inclusão de uma advertência em rótulo em toda a classe de droga para as terapias com células T CAR para alertar os pacientes e os médicos sobre o risco potencial de desenvolver malignidades secundárias de células T depois do tratamento com esses agentes. O aviso afetará todas as 6 terapias de células T CAR aprovadas pela FDA, incluindo ciltacabtagene autoleucel (Carvykti), tisagenlecleucel (Kymriah), idecabtagene vicleucel (Abecma), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), axicabtagene ciloleucel (Yescarta) e brexucabtagene autoleucel (Tecartus).[1]

Em 19 de janeiro de 2024, a FDA enviou 6 cartas aos fabricantes dos agentes CAR T-cell aprovados, destacando que esses agentes foram considerados associados ao risco de desenvolvimento de malignidades secundárias. Os fabricantes terão 30 dias para apresentarem propostas de alterações na rotulagem de segurança de seus agentes ou para apresentarem uma contestação caso não estejam de acordo com a FDA [1].

“ Estamos conscientes do risco de malignidades de células T, com resultados graves, incluindo internação e morte, após o tratamento com imunoterapias de células T autólogas geneticamente modificadas dirigidas por BCMA e CD19. A FDA identificou relatórios de eventos adversos [AE, adverse event] pós-comercialização e relatórios de ensaios clínicos que descrevem a ocorrência de malignidades de células T maduras, incluindo tumores CAR positivos, após o tratamento com imunoterapias de células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas por BCMA e CD19″, a FDA escreveu-o em todas as cartas.[2]

“Continuaremos vigilantes com esse potencial risco, mas não aconselho nenhuma mudança em nossa prática”, disse Rahul Banerjee, MD, FACP, professor assistente do Fred Hutchinson Cancer Center e professor assistente da Divisão de Hematologia e Oncologia da Universidade de Washington, ambos em Seattle, em um e-mail para a OncLive. “Se nossas hipóteses forem verdadeiras sobre as terapias anteriores, como a bendamustina ou a lenalidomida, serem os fatores de risco reais, então o risco de malignidades secundárias pode ser realmente menor à medida que o CAR-T é transferido para as linhas iniciais de terapia. Continuaremos a acompanhar essas toxicidades com muito cuidado como um grupo, tendo esse fato em mente.”

Em 28 de novembro de 2023, a FDA anunciou que estava investigando mais a fundo a segurança dos agentes de células T CAR após relatos de malignidades de células T, incluindo linfoma CAR-positivo, em pacientes que receberam tratamento com imunoterapias de células T CAR autólogas direcionadas por BCMA ou CD19. Os relatórios se originaram em ensaios clínicos e fontes de dados de AE. A agência destacou que o risco potencial de malignidades secundárias é rotulado como uma advertência de classe nas informações de prescrição dos Estados Unidos para todas as imunoterapias de células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas por BCMA e CD19 aprovadas pela FDA, assim como ocorre com todos os produtos de terapia genética com vetores integrantes.[3]

Em seu comunicado, a FDA também observou que as aprovações iniciais de todos os agentes de células T CAR incluíam requisitos pós-comercialização para a realização de estudos de segurança observacionais de acompanhamento de longo prazo de 15 anos de duração para continuar a determinar o perfil de segurança de longo prazo e o risco de malignidades secundárias após o tratamento com esses agentes.

Na época, a FDA escreveu: “Embora os benefícios gerais desses produtos continuem a superar os riscos potenciais para seus usos aprovados, a FDA está investigando o risco identificado de malignidade de células T com consequências graves, incluindo internação e morte, e está avaliando a necessidade de ação regulatória.”[3].

“Essa advertência em rótulo em particular não veio como surpresa, mas a especificidade da declaração inicial da FDA em novembro o foi, sem dúvida”, disse Banerjee. “O risco de segundas malignidades já é algo que discuto com os pacientes rotineiramente para muitas terapias, incluindo CAR T, mas também com o transplante de células-tronco e a lenalidomida. De agora em diante, mencionarei brevemente a advertência em caixa como um detalhe extra nessas discussões, mas não irei mudar a essência do que descrevo.”

Adicionalmente, de acordo com uma perspectiva publicada no New England Journal of Medicine em 24 de janeiro de 2024, com a coautoria de Peter W. Marks, MD, PhD, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica da FDA e Nicole Verdun, MD, super diretora do Escritório de Produtos Terapêuticos da FDA, a FDA tinha tomado consciência de 22 casos de cânceres de células T que ocorreram após o tratamento com agentes CAR T em 31 de dezembro de 2023. Isso incluiu casos de linfoma de células T, linfocitose granular grande de células T, linfoma periférico de células T e linfoma cutâneo de células T. Eles continuaram observando que tais casos foram relatados em 5 dos 6 agentes de células T CAR —embora sem especificar quais—e que dos 14 casos com dados adequados disponíveis, os cânceres se manifestaram dentro de 2 anos após a administração da terapia com células T CAR (intervalo de 1 a 19 meses), com aproximadamente 50% ocorrendo durante o primeiro ano.[4]

Marks e Verdun adicionaram que, em 3 casos para os quais havia dados disponíveis de sequenciamento genético, o transgene CAR foi detectado no clone maligno, indicando que o agente de células T CAR provavelmente estava envolvido no desenvolvimento da malignidade de células T. Entretanto, eles também observaram que, “Com mais de 27.000 doses dos seis produtos aprovados administradas nos Estados Unidos, a taxa geral de cânceres de células T entre as pessoas que recebem terapias CAR T parece ser bastante baixa, mesmo se todos os casos relatados forem considerados relacionados ao tratamento. Mas confiar nos relatórios pós-comercialização pode levar a subestimação desses casos.”[4]

Em decorrência da investigação da FDA, revisões semelhantes de agentes de células T CAR estão acontecendo em todo o mundo, inclusive pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido, pela Agência Europeia de Medicamentos da União Europeia e pelo Ministério Sul Coreano de Segurança de Alimentos e Medicamentos.[4]

“De agora em diante, eu desaconselho fortemente a tentativa de examinar os pacientes para minimizar o risco de um segundo câncer”, disse Banerjee. “Há muita coisa que não sabemos sobre os fatores de risco reais em jogo aqui – é a própria terapia CAR-T ou são as terapias anteriores do paciente e o fato de que agora ele está vivendo mais? O CAR-T oferece aos pacientes o potencial para remissões intensas e duradouras. Em comparação com outras novas terapias baseadas em células efetoras do sistema imunológico, como os anticorpos biespecíficos, a CAR T é uma infusão única, com muito menos toxicidade de tempo devido à administração contínua de medicamentos a cada poucas semanas. No mieloma múltiplo, a sobrevivência mediana livre de progressão no ensaio [fase 1/2] CARTITUDE-1 [NCT03548207] foi de quase 3 anos sem qualquer terapia de manutenção – isso teria sido inimaginável de dizer aos pacientes apenas alguns anos atrás.”