Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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No se demostró que represente un avance terapéutico respecto de otros inhibidores de VEGF, ni siquiera en la frecuencia de la inyección.
Nada nuevo
Según cuatro ensayos clínicos aleatorios “de doble ciego”, tras un año de tratamiento, el faricimab intravítreo (un inhibidor tanto del VEGF como de la angiopoyetina-2) no fue más eficaz que el inhibidor del VEGF aflibercept para mejorar la agudeza visual de los pacientes con degeneración macular neovascular asociada a la edad o pérdida de la agudeza visual por edema macular diabético. Tampoco se determinó si al usar faricimab se necesitan menos inyecciones intravítreas. El faricimab expone a los pacientes a los mismos efectos adversos oculares que otros inhibidores del VEGF, incluyendo desgarros retinianos y, en ocasiones, inflamación intraocular grave. Algunos de estos efectos adversos parecieron ocurrir con más frecuencia con el faricimab que con el aflibercept. Se deben investigar más sus efectos a largo plazo, en particular los extraoculares. En resumen, a comienzos de 2024, el faricimab no representa un avance terapéutico sobre otros inhibidores VEGF para los pacientes que sufren alguno de estos trastornos oculares.
VABYSMO – faricimab en solución para inyección intravítrea
Roche
Comparar antes de decidir
Breve resumen de la degeneración macular asociada a la edad y el edema macular diabético
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una lesión en el área de la retina que controla la visión central, llamada mácula; afecta principalmente a adultos mayores de 50 años. La DMAE neovascular (o “exudativa”), la forma más agresiva, se caracteriza por la formación y proliferación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) que se origina en la coroides y que provoca la pérdida progresiva, en ocasiones acelerada, de la agudeza visual [1-3].
La retinopatía diabética es una lesión retiniana en la que se obstruyen los capilares retinianos y se forman microaneurismas, y afecta a los pacientes con diabetes. Su prevalencia aumenta con la duración de la diabetes. Los pacientes con retinopatía diabética suelen presentar lesiones maculares en la forma de edema macular, que provoca una pérdida grave de la agudeza visual y posiblemente ceguera [4-6].
Inhibidores del VEGF intravítreos. Una opción de tratamiento para los pacientes con DMAE neovascular es la inyección intravítrea de un inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés). El VEGF es una proteína que, entre otras cosas, participa en la angiogénesis. El ranibizumab es el inhibidor del VEGF de referencia para tratar este problema. El balance riesgo-beneficio del aflibercept no es más favorable [1,3].
El uso de un inhibidor del VEGF intravítreo también es una opción para los pacientes con edema macular asociado a la retinopatía diabética que han perdido agudeza visual. El aflibercept es la primera opción para los pacientes con una pérdida marcada de la visión [5,6].
El perfil de efectos adversos de los inhibidores del VEGF intravítreos consiste principalmente en trastornos oculares que pueden ser graves. Algunos de ellos se deben la vía de administración, e incluyen los siguientes: dolor ocular, hemorragia ocular, uveítis, endoftalmitis, desprendimiento de retina, desgarro retiniano, aumento de la presión intraocular y catarata traumática. También se han notificado efectos adversos extraoculares, incluyendo hipertensión, infarto del miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca, y aneurisma y disección arterial [3,4].
Para ambos problemas, el inhibidor del VEGF se suele administrar una vez por mes al inicio del tratamiento. Posteriormente, el intervalo entre las inyecciones se podría aumentar hasta 16 semanas, dependiendo de la evolución de la enfermedad [3,7,8].
¿Qué hay de nuevo?
Un anticuerpo que interfiere con la angiogénesis
El faricimab es un anticuerpo monoclonal que se dirige simultáneamente contra el VEGF y la angiopoyetina-2. Al igual que el VEGF, la angiopoyetina-2 es una proteína que participa en la angiogénesis. El objetivo de bloquear la angiopoyetina-2 y el VEGF es que el proceso de formación y proliferación de vasos sanguíneos se inhiba a una escala mayor que la que se lograría bloqueando únicamente el VEGF [1,9].
En la UE se ha autorizado el uso de faricimab para tratar a adultos con DMAE neovascular y a adultos con pérdida de la agudeza visual por edema macular diabético [1]. Para estos problemas, ¿qué ventajas ofrece el faricimab sobre los inhibidores del VEGF? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
No es más eficaz que el aflibercept, y no se demostró que reduzca la frecuencia de las inyecciones
El permiso de comercialización del faricimab se basó principalmente en cuatro ensayos clínicos aleatorizados que lo compararon con el aflibercept en un total de 3.220 pacientes: dos ensayos clínicos en pacientes con DMAE y dos en pacientes con edema macular diabético. Aunque aseguran que se ejecutaron con doble enmascaramiento, dos investigadores estaban presentes en cada visita: uno examinaba al paciente y no sabía que tratamiento había recibido, mientras el otro administraba el tratamiento y sabía cuál se estaba usando. La proximidad de estos investigadores durante el estudio aumenta el riesgo de que se divulgara el tratamiento asignado [1,2,5,10-12].
Degeneración macular asociada a la edad: una mejora de la agudeza visual similar a la obtenida con el aflibercept. Los dos ensayos clínicos en pacientes con DMAE, cuyos protocolos eran similares, incluyeron a un total de 1.329 pacientes de 50 años y mayores (promedio de edad de 76 años) que previamente no habían recibido tratamiento con un inhibidor del VEGF para la DMAE. La agudeza visual promedio al inicio era de aproximadamente 60 letras en la escala ETDRS (a). Después de la administración de las primeras dosis mensuales en cada grupo, los pacientes en los grupos faricimab recibieron el medicamento cada 8, 12 o 16 semanas, dependiendo de la evolución de la enfermedad, mientras que los grupos aflibercept recibieron el medicamento cada 8 semanas [10].
En ambos estudios, los grupos faricimab y aflibercept experimentaron una mejora similar en la agudeza visual tras 12 meses de tratamiento (el criterio principal de valoración): un aumento de aproximadamente 5 a 7 letras en la escala ETDRS. En aproximadamente un 20% de los pacientes, la mejoría en la agudeza visual fue mucho mayor (un aumento de al menos 15 letras en comparación con el puntaje inicial), sin diferencia entre los grupos [1,10]. Después de dos años de tratamiento, el efecto del faricimab sobre la agudeza visual seguía siendo similar al del aflibercept, pero había disminuido levemente (una mejora de aproximadamente 3 a 5 letras) desde el final del primer año [13].
Después de 15 meses, aproximadamente un 80% de los pacientes en los grupos faricimab recibían el medicamento cada 12 o 16 semanas, según la evolución de la enfermedad. Después de una mediana de tratamiento de alrededor de 20 meses, la mitad de los pacientes en los grupos faricimab habían recibido al menos 9 inyecciones, frente a 12 inyecciones en los grupos aflibercept. Dado que el aflibercept se administra en intervalos fijos de 8 semanas, sin ajustes posibles, estos ensayos clínicos no se diseñaron para demostrar si los pacientes tratados con faricimab necesitarían menos inyecciones [1,10].
Edema macular diabético: mejora de la agudeza visual similar a la que se obtiene con el aflibercept. Los dos ensayos clínicos en pacientes con edema macular diabético, cuyos protocolos eran similares, incluyeron a un total de 1.891 pacientes con un promedio de edad de 62 años. Casi todos los pacientes tenían diabetes tipo 2, y casi tres cuartos de ellos no habían recibido tratamiento previo con un inhibidor del VEGF intravítreo para el edema macular. La agudeza visual inicial promedio de los pacientes fue de alrededor de 62 letras en la escala ETDRS. Después de la administración de la primera inyección mensual en cada grupo, un grupo de pacientes recibió faricimab en intervalos fijos de 8 semanas, otro grupo recibió faricimab cada 4,8,12 o 16 semanas según la actividad de la enfermedad, y otro recibió aflibercept en intervalos fijos de 8 semanas [1,5,10].
En ambos ensayos clínicos, los grupos faricimab y aflibercept aportaron una media similar de mejoría de la agudeza visual tras un año de tratamiento (el criterio principal de valoración): un aumento de aproximadamente 10 a 12 letras en la escala ETDRS en cada grupo. La agudeza visual mejoró mucho en aproximadamente un tercio de los pacientes en cada grupo. El efecto del faricimab sobre la agudeza visual parece haberse mantenido después de dos años de tratamiento [1,10].
Tras dos años de tratamiento, en los grupos en los que el faricimab se podía administrar en intervalos variables, aproximadamente un 62% de los pacientes recibía el medicamento cada 16 semanas. Alrededor de un 9% lo recibía cada 4 semanas. En estos grupos, después de una mediana de duración del tratamiento de aproximadamente dos años, la mitad de los pacientes había recibido al menos 10 inyecciones, frente a 14 en los grupos aflibercept. Al igual que en los ensayos clínicos para la DMAE, dado que las inyecciones de aflibercept se administraron en intervalos fijos después de las dosis mensuales iniciales, estos ensayos clínicos no se diseñaron para demostrar si los pacientes tratados con faricimab necesitan menos inyecciones [1,10].
¿Cuáles son sus daños?
Los efectos adversos comunes a todos los inhibidores del VEGF intravítreos
Debido a su mecanismo de acción, se puede esperar que los efectos adversos del faricimab incluyan a los de otros inhibidores del VEGF que se administran mediante inyecciones intravítreas [10].
En los cuatro ensayos clínicos que lo compararon con el aflibercept, tras aproximadamente un año de tratamiento, alrededor de un 37% de los pacientes había experimentado al menos un evento adverso de tipo ocular, y el 58% había experimentado al menos un evento adverso extraocular, sin diferencias entre los grupos faricimab y aflibercept [1].
Una incidencia levemente más alta de desgarros retinianos, miodesopsias e inflamación intraocular que con el aflibercept. En los ensayos clínicos, tras aproximadamente un año de tratamiento, se habían notificado la mayoría de los efectos adversos oculares conocidos de los inhibidores del VEGF, sin diferencias notables entre los grupos faricimab y aflibercept. Los más frecuentes fueron los siguientes: hemorragia conjuntival, desprendimiento del vítreo, cataratas, aumento de la presión intraocular, dolor ocular y xeroftalmia [1].
Entre los pacientes con DMAE, se notificó desgarro del epitelio pigmentario de la retina en el 2,9% de los pacientes en los grupos faricimab (que se consideraron graves en cuatro pacientes), frente al 1,4% en los grupos aflibercept (no hubo casos graves). En los ensayos clínicos en pacientes con edema macular diabético, se notificaron dos casos graves de desgarro retiniano en los grupos faricimab, frente a ninguno en los grupos aflibercept [1].
En todos los estudios combinados, se notificaron miodesopsias en aproximadamente un 3% de los pacientes en los grupos faricimab, frente al 1,5% en los grupos aflibercept [1].
En todos los estudios combinados, se notificó inflamación intraocular, como uveítis y coriorretinitis —que en algunos casos ocasionó la pérdida de la agudeza visual— en el 1,6% de los pacientes en los grupos faricimab, frente al 0,9% en los grupos aflibercept [1].
Efectos adversos extraoculares: poca diferencia entre los grupos en los ensayos clínicos. En los ensayos clínicos se notificaron diferentes eventos adversos extraoculares: la mayoría fueron poco frecuentes, y no hubo grandes diferencias entre los grupos faricimab y aflibercept. Incluyeron nasofaringitis, infecciones de las vías urinarias e hipertensión. Tres pacientes con DMAE presentaron artrosis grave (0,5%) en los grupos faricimab, frente a uno (0,2%) en los grupos aflibercept [1].
En los cuatro ensayos clínicos, tres pacientes en los grupos faricimab sufrieron un ictus —el investigador consideró que estaba asociado al medicamento—, frente a dos en los grupos aflibercept [1]. No se dispone de suficientes datos para evaluar los riesgos cardiovasculares del faricimab, pero es posible que existan, dado su mecanismo de acción.
En todos los ensayos clínicos, los pacientes recibieron faricimab en un solo ojo. Por esa razón, se desconocen las consecuencias de tratar ambos ojos al mismo tiempo con faricimab, incluyendo el nivel de exposición sistémica al medicamento y si los efectos adversos extraoculares serían más frecuentes o graves [1].
¿Mayor incidencia de inflamación intraocular en pacientes con anticuerpos contra el faricimab? En los ensayos clínicos, del 8% al 10% de los pacientes en los grupos faricimab desarrollaron anticuerpos contra el fármaco [1].
La inflamación intraocular pareció presentarse con más frecuencia en estos pacientes que en los que no habían desarrollado tales anticuerpos: del 7% al 10%, frente a 0,5% al 1,2% [1].
¿Y si la paciente está embarazada?
Se puede prever que sea teratógeno y embriotóxico
En estudios con animales, la administración intravenosa de faricimab a hembras embarazadas aumentó la incidencia de abortos [14]. Dado el riesgo de absorción sistémica incluso tras la inyección intravítrea, y en vista de su efecto antiangiogénico, se puede prever que el faricimab sea teratógeno y embriotóxico. Es riesgoso administrar faricimab durante el embarazo o a mujeres que pudieran quedar embarazadas y no están usando anticonceptivos [1,13].
Facilidad de uso
A diferencia de los inhibidores del VEGF, no hay una forma lista para usar
El faricimab está disponible en solución, en un vial para un solo uso. El envase no incluye la jeringa ni la aguja para administrar la inyección. Para preparar la dosis, se debe extraer todo el contenido del vial (0,24 ml de solución) con una jeringa, es decir, casi cinco veces el volumen (0,05 ml) que se debe administrar mediante la inyección intravítrea. Antes de administrar la inyección, se debería retirar el exceso de la solución para que la jeringa contenga solo 0,05 ml de solución [13]. Estos procedimientos manuales aumentan el riesgo de contaminación y de errores en la dosificación.
Los otros inhibidores del VEGF para uso intravítreo, como el aflibercept y el ranibizumab, están disponibles en jeringas precargadas listas para usar [4,15].
Sería más adecuado y seguro que el faricimab estuviera disponible en jeringas precargadas.
En la práctica
No se demostró que aporte una ventaja clínica
En cuatro ensayos comparativos, tras un año de tratamiento, el faricimab no fue más eficaz que el aflibercept para mejorar la agudeza visual de los pacientes con DMAE o pérdida de la agudeza visual por edema macular diabético. Tampoco se estableció que se necesiten menos inyecciones intravítreas cuando se usa el faricimab. Este fármaco expone a los pacientes a los mismos efectos adversos oculares, en ocasiones graves, que los inhibidores del VEGF, como desgarro retiniano e inflamación intraocular: en los ensayos clínicos, algunos ocurrieron con una frecuencia levemente mayor en los grupos faricimab. Se deben investigar más sus efectos adversos a largo plazo, sobre todo los extraoculares.
En resumen, es preferible usar inhibidores del VEGF como el ranibizumab y el aflibercept, debido a que se han usado durante más tiempo.
Notas
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial: sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un monitoreo prospectivo continuo de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) en la biblioteca de Prescrire, y en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA hasta el 15 de diciembre de 2023. Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y varios controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Roche nos proveyó documentos administrativos, documentos publicados, información administrativa y elementos relacionados con el empaquetado.
Referencias
Opinión de los editores de Prescrire (EDITORS’ OPINION)
Prescrire International 2024; 33 (260): 147
Hipotético
El tratamiento de referencia para los pacientes con degeneración macular asociada a la edad suele ser un anticuerpo monoclonal que se dirige contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), una proteína que participa en la angiogénesis. El faricimab (Vabysmo), por el otro lado, tiene una característica inusual: se dirige contra el VEGF y contra la angiopoyetina-2, otra proteína que también participa en la angiogénesis. ¿Será más eficaz atacar a dos proteínas en lugar de solo una? Es una hipótesis aceptable, pero los datos de las evaluaciones clínicas la refutaron.
El tratamiento de referencia para los pacientes con anemia ocasionada por enfermedad renal crónica es una epoetina (una eritropoyetina sintética). El roxadustat (Evrenzo), en cambio, debería aumentar tanto la producción de eritropoyetina como la biodisponibilidad del hierro. Nuevamente, los datos de las evaluaciones no mostraron que el roxadustat sea más eficaz que una epoetina, pero aparentemente aumentaba la mortalidad en algunos pacientes.
En ocasiones, tales hipótesis se confirman, al menos en parte. El anticuerpo monoclonal blinatumomab (Blincyto) se une a dos receptores de membranas simultáneamente (CD19 y CD3). El objetivo es promover el contacto entre diferentes linfocitos para destruir las células malignas. Los datos de las evaluaciones mostraron una disminución de la mortalidad en algunas leucemias en niños, pero no en otras leucemias en adultos. Un mecanismo de acción inusual e ingenioso no necesariamente garantiza un beneficio real para los pacientes.