Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Otro “mab” con eficacia modesta y con mucha incertidumbre sobre sus efectos a largo plazo
Nada nuevo
Se ejecutaron dos ensayos clínicos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo en un total de 1.252 adultos y 82 adolescentes: la mayoría había experimentado al menos dos exacerbaciones del asma por año, a pesar del tratamiento con un corticoesteroide inhalado combinado con un agonista beta-2 de acción prolongada. El tezepelumab previno una exacerbación grave por cada uno o dos pacientes tratados durante un año, sin evidencia de que redujera las hospitalizaciones ni de que provocara una reducción clínicamente relevante del impacto de la enfermedad sobre la vida diaria. En otro ensayo clínico de doble ciego que lo comparó con un placebo en 150 pacientes, el tezepelumab no hizo posible que se redujeran las dosis de corticoesteroides tomados por vía oral como tratamiento prolongado. A comienzos de 2024, aún se desconocía si el tezepelumab tiene al menos la misma eficacia que cualquiera de los anticuerpos monoclonales que se usan para tratar el asma o que el tratamiento prolongado con corticoesteroides. El tezepelumab acarea un riesgo de infecciones, artralgia y reacciones en el lugar de la inyección. Durante la etapa inicial de evaluación, se identificaron riesgos posibles que se deben controlar, a saber, trastornos cardíacos graves y exceso de mortalidad. En 2024, la estrategia de referencia sigue siendo la optimización del tratamiento con los medicamentos que ya están disponibles y que se han usado durante muchos años.
TEZSPIRE – tezepelumab en solución para inyección subcutánea
AstraZeneca
Comparar antes de decidir
Breve resumen del asma grave no controlada
El asma se considera grave cuando los síntomas son permanentes o cuando no está controlada a pesar de recibir un tratamiento de mantenimiento inhalado diario con la combinación de un corticoesteroide en una dosis alta y un agonista beta-2 de acción prolongada [1].
Antagonistas muscarínicos inhalados: muy poco beneficio clínico. Cuando el tratamiento de mantenimiento no logra aliviar los síntomas, una opción es añadir un antagonista muscarínico de acción prolongada por vía inhalatoria. En general, los antagonistas muscarínicos inhalados reducen levemente el riesgo de exacerbaciones (previenen aproximadamente una exacerbación grave por cada 17 pacientes tratados durante un año), pero no se ha demostrado que mejoren la calidad de vida. Conllevan un riesgo de efectos antimuscarínicos periféricos y centrales, y posiblemente de trastornos cardiovasculares, por lo que se debe controlar a los pacientes que tengan antecedentes de este tipo de enfermedades [1,2].
Corticoesteroides por vía oral: una opción, por el periodo más corto posible. Si persisten las dificultades graves para respirar a pesar de recibir un tratamiento inhalado apropiado que se toma como fue indicado, una opción es añadir un corticoesteroide por vía oral (como prednisona o prednisolona). Debido a que tiene muchos efectos adversos, que en ocasiones son graves, es prudente prescribir la dosis mínima eficaz por el periodo más corto posible. Los efectos adversos dependen de la dosis diaria, la duración del tratamiento y la situación clínica de cada paciente. Incluyen, en particular, fracturas, osteonecrosis, atrofia muscular, aumento de peso, hiperglucemia, hipopotasemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma de ángulo estrecho, cataratas, trastornos de la salud mental e infecciones. Cuando se los toma durante más de tres semanas, su retirada abrupta o las reducciones de dosis pueden provocar insuficiencia suprarrenal aguda [2-5].
Anticuerpos monoclonales: previenen una exacerbación grave por paciente por año como mucho, pero sus efectos a largo plazo no están bien documentados. Desde finales de la década de 2000, se han autorizado varios anticuerpos monoclonales (“mab”) para tratar el asma grave solo en algunos pacientes, dependiendo del nivel de expresión de diferentes biomarcadores inflamatorios, como el número de eosinófilos en sangre o la fracción de óxido nítrico exhalado. No está claro si estos marcadores son importantes en el diagnóstico del asma y el seguimiento del paciente [4].
Los anticuerpos omalizumab (anti-IgE), mepolizumab y benralizumab (inhibidores de la interleucina 5), y dupilumab (inhibidor de las interleucinas 4 y 13) tienen una eficacia modesta: previenen aproximadamente una exacerbación grave por paciente por año en comparación con un placebo. Permiten que algunos pacientes tomen dosis más bajas de corticoesteroides por vía oral. Estos beneficios se deben sopesar con sus riesgos, en particular de infecciones y reacciones alérgicas, y posiblemente cáncer y trastornos cardiovasculares a largo plazo [4].
¿Qué hay de nuevo?
Un anticuerpo monoclonal que se une a una citocina relacionada con la inflamación
El tezepelumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), una citocina sintetizada por las células epiteliales, particularmente en los pulmones, en respuesta a los estímulos proinflamatorios (alérgenos, microorganismos o partículas atmosféricas). Se dice que la expresión de TSLP es más alta en los pacientes asmáticos [6-8]. Se afirma que el tezepelumab inhibe las reacciones inflamatorias asociadas a esta citoquina. En particular, durante los estudios clínicos, el tezepelumab redujo el recuento de eosinófilos y los niveles séricos de las interleucinas 5 y 13 y de IgE [7]. Sin embargo, el resumen europeo de las características del producto (RCP) indica que “no se ha establecido definitivamente el mecanismo de acción del tezepelumab frente al asma” [9].
En la Unión Europea se ha autorizado al tezepelumab para tratar a adultos y adolescentes con asma grave, como complemento del tratamiento de mantenimiento insuficientemente eficaz con dosis altas de un corticoesteroide inhalado junto con al menos otro medicamento [7]. Esta autorización es más amplia que la de otros anticuerpos monoclonales que se usan para tratar el asma, ya que no depende del nivel de expresión de ningún biomarcador.
Para este problema, ¿es el tezepelumab más eficaz que un corticoesteroide oral o que cualquiera de los demás anticuerpos monoclonales autorizados para tratar el asma? ¿Ayuda a reducir la necesidad de corticoesteroides del paciente? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
Eficacia modesta en los ensayos clínicos controlados con placebo
Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó ensayos clínicos que hayan comparado al tezepelumab con el tratamiento con corticoesteroides por vía oral o con otro anticuerpo monoclonal, aunque dichas comparaciones habrían sido factibles. Por esa razón, no existe evidencia confiable para demostrar si el tezepelumab representa un avance terapéutico para los pacientes [6,7].
Los datos de las evaluaciones clínicas del tezepelumab se obtuvieron principalmente de tres ensayos clínicos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo en pacientes asmáticos que estaban tomando un corticoesteroide inhalado combinado con otro tratamiento de mantenimiento que, en la mayoría de los casos, era un agonista beta-2 inhalado de acción prolongada [6-8].
En dos ensayos clínicos, se produjeron algunas exacerbaciones menos que con un placebo. El efecto del tezepelumab sobre la frecuencia de las exacerbaciones del asma se evaluó en dos ensayos clínicos con un diseño similar (a) [6,7].
El ensayo clínico “Navigator” incluyó a 1.059 pacientes (mediana de edad de 52 años, incluyendo a 82 adolescentes). Aproximadamente un 75% estaba tomando una dosis alta de un corticoesteroide inhalado, y el 9% también estaba tomando un corticoesteroide por vía oral. Todos los pacientes habían experimentado dos exacerbaciones del asma o más (el 40% de los pacientes más de dos) el año previo al estudio. Durante la fase comparativa, los siguientes eventos se consideraron exacerbaciones: el uso de un corticoesteroide sistémico durante tres días o más (o, en los pacientes que ya usaban un corticoesteroide sistémico antes de la exacerbación, la duplicación de la dosis); hospitalización durante al menos 24 horas debido al asma; o una visita al servicio de emergencias donde se le recomendó un corticoesteroide sistémico durante tres días o más [6-8,10].
Durante las 52 semanas del tratamiento, aproximadamente un 56% de los pacientes en el grupo tezepelumab no padecieron exacerbaciones del asma, frente al 40% en el grupo placebo. El promedio de exacerbaciones por paciente por año fue de 0,93 en el grupo tezepelumab frente a 2,10 en el grupo placebo (criterio principal de valoración; p<0,001); en otras palabras, se previno aproximadamente una exacerbación por cada paciente tratado durante un año [6-8,10]. En ambos grupos, ocurrieron pocas exacerbaciones que requirieron hospitalización: 0,03 por paciente por año en el grupo tezepelumab, frente a 0,19 en el grupo placebo (no hay un análisis estadístico) [7,10]. En este ensayo clínico, 621 pacientes continuaron tomando tezepelumab o un placebo durante un año más. El artículo que informó estos resultados no especificó la frecuencia de las exacerbaciones durante el segundo año de tratamiento. Durante el período completo de dos años, el número de exacerbaciones por paciente por año fue de aproximadamente 0,7 en el grupo tezepelumab, frente a 1,4 en el grupo placebo (no hay un análisis estadístico) [11].
El ensayo clínico “Pathway” evaluó varias dosis de tezepelumab en adultos. 275 pacientes (promedio de edad de 52 años) recibieron tezepelumab en la dosis autorizada o un placebo. Más del 70% de los pacientes habían experimentado dos exacerbaciones del asma durante el año previo al estudio. En general, la proporción de pacientes con asma grave fue menor que en ensayo clínico Navigator: la mitad tomaba una dosis alta de un corticoesteroide inhalado, y la otra mitad tomaba una dosis moderada; y el 22% de los pacientes había padecido más de dos exacerbaciones graves del asma el año previo [6-8,12]. Durante las 52 semanas de tratamiento, alrededor del 85% de los pacientes en el grupo tezepelumab no padecieron exacerbaciones del asma, frente al 69% en el grupo placebo. El promedio de exacerbaciones por paciente por año fue de 0,20 en el grupo tezepelumab, frente a 0,72 en el grupo placebo (p<0,001); en otras palabras, se previno una exacerbación por cada dos pacientes tratados durante un año [6-8,12]. Pocos pacientes en cada grupo padecieron al menos una exacerbación que requiriera hospitalización durante al menos un día: 2,2% en el grupo tezepelumab, frente al 6,5% en el grupo placebo (no hay un análisis estadístico) [7,12].
En estos ensayos clínicos, el efecto de los tratamientos sobre el impacto del asma en la vida diaria se evaluó con diferentes puntajes. Se notificaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en algunos de estos puntajes, pero no alcanzaron el umbral fijado en los protocolos de los ensayos clínicos para considerarlas diferencias clínicamente importantes [6-8,10-12].
En un ensayo clínico controlado con placebo, no se demostró que hubiera una reducción de las dosis de corticoesteroides por vía oral. Un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego (llamado “Source”) incluyó a 150 adultos que habían estado tomando de 7,5 mg a 30 mg de prednisona o un equivalente al día (más de 10 mg en el 25% de los casos) durante al menos seis meses antes del estudio. Recibieron 210 mg de tezepelumab o un placebo cada cuatro semanas (b). Alrededor del 60% de los pacientes había experimentado al menos dos exacerbaciones del asma durante el año previo [6-8].
Cuarenta y ocho semanas después de empezar el tratamiento, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la posibilidad de reducir la dosis del corticoesteroide oral sin que el asma se descontrolara. Por ejemplo, casi la mitad de los pacientes en cada grupo redujo la dosis en un 90% o más, y la dosis no se modificó en el 18% de los pacientes [6-8].
¿Cuáles son sus daños?
¿Trastornos cardiovasculares y exceso de mortalidad a largo plazo?
Dado que el tezepelumab es una proteína que se administra por vía subcutánea, es probable que provoque reacciones de hipersensibilidad y reacciones en el lugar de la inyección. Su efecto indirecto sobre la interleucina 5, una citocina que participa en la activación de las células B, podría ocasionar inmunosupresión, lo que aumenta el riesgo de padecer infecciones y posiblemente cáncer a largo plazo. Sin embargo, según el plan de manejo de riesgos europeo, existe evidencia de que hay un vínculo entre la sobreexpresión de TSLP y el desarrollo de tumores, lo que aumenta la posibilidad de que los inhibidores de TSLP como el tezepelumab tengan actividad antitumoral [7,13,14].
En las evaluaciones publicadas del tezepelumab para el asma grave, la EMA y la FDA de EE UU analizaron primordialmente sus efectos adversos basándose en los datos combinados de los dos ensayos clínicos principales: Navigator y Pathway [7,8]. También están disponibles los resultados de un ensayo clínico llamado “Destination”, en el que 713 pacientes de los ensayos clínicos Navigator y Source continuaron recibiendo tezepelumab o un placebo durante un año más (es decir, con dos años de seguimiento) [11].
Reacciones en el lugar de la inyección poco frecuentes. En los dos ensayos clínicos principales, se notificaron reacciones en el lugar de la inyección en el 3,8% de los pacientes en los grupos tezepelumab, frente al 3,1% en los grupos placebo, incluyendo en particular un aumento de la incidencia de hinchazón en el lugar de la inyección. Por lo general, estas reacciones fueron transitorias y leves [15]. Las reacciones de hipersensibilidad no parecen ocurrir con más frecuencia en los grupos tezepelumab que en los placebo [7,8,11]. Sin embargo, desde que se empezó a comercializar, se han notificado reacciones de hipersensibilidad con el tezepelumab [9].
Algunas infecciones respiratorias. En los dos ensayos clínicos principales, las infecciones que se notificaron con más frecuencia en los grupos tezepelumab fueron la faringitis (en el 3% de los pacientes frente al 2,5%) y las infecciones virales de las vías respiratorias altas (3% frente al 2,1%) [15]. Las infecciones graves no fueron más frecuentes en los grupos tezepelumab [15]. Con dos años de seguimiento, más pacientes padecieron bronquitis bacteriana en los grupos tezepelumab que en los placebo, a saber: 6% frente al 3%, respectivamente, en los pacientes en el estudio Navigator, y 11% frente al 9% en los pacientes en el estudio Source [11]. No se notificaron infecciones oportunistas o por helmintos en estos ensayos clínicos [7,8].
Artralgia, mialgia, caídas. En los dos ensayos clínicos principales, la incidencia de artralgia fue más alta en los grupos tezepelumab: 3,8% de los pacientes, frente al 2,4% en los grupos placebo [15]. En el ensayo clínico Source, el tezepelumab se asoció a más caídas (4% frente al 1%) y mialgia (4% frente al 1%) [8].
Casos raros de cáncer en los ensayos clínicos. Al combinar los datos de dos ensayos clínicos principales, se notificó un tumor maligno en 6 pacientes en los grupos tezepelumab, frente a 5 en los grupos placebo. El investigador consideró que un caso de melanoma maligno localizado se relacionó causalmente con el tezepelumab. La farmacéutica no estuvo de acuerdo, ya que el paciente tenía una lesión preexistente [8,15].
¿Síndrome de Guillain-Barré? En el ensayo clínico Pathway, se notificó el síndrome de Guillain-Barré en una paciente que había recibido 210 mg de tezepelumab cada cuatro semanas durante 40 semanas. El investigador consideró que existía un vínculo probable con el tezepelumab, mientras que la farmacéutica alegó que podía deberse a una infección viral que la paciente padeció cinco días antes de la aparición del síndrome. No se notificaron casos en los otros ensayos clínicos [7,12].
¿Trastornos cardiovasculares? En el análisis de los resultados de los dos ensayos clínicos principales, después de un año de seguimiento, cinco pacientes en los grupos tezepelumab (0,8%) padecieron al menos un evento cardíaco grave, frente a dos pacientes (0,3%) en los grupos placebo, incluyendo a dos pacientes con insuficiencia cardíaca frente a ninguno [15]. En el ensayo clínico Destination en 713 pacientes, el número de eventos adversos cardíacos graves por cada 100 pacientes por año fue de 0,87 en el grupo tezepelumab, frente a ninguno en el grupo placebo entre los pacientes del estudio Navigator, y de 3,09 frente a ninguno en los pacientes del estudio Source. Se desconoce el mecanismo mediante el cual el tezepelumab podría causar trastornos cardíacos, ya que el tejido cardíaco expresa la TSLP en muy bajas cantidades [11]. Estos posibles efectos adversos se han incluido en el plan de manejo de riesgos europeo como riesgos posibles que se deben monitorear [13].
¿Exceso de mortalidad? Durante los dos años del ensayo clínico Destination, 13 pacientes que recibieron tezepelumab murieron, frente a cinco de los que recibieron solo el placebo, es decir, una tasa de mortalidad por cada 100 pacientes por año de 0,80 frente a 0,58, respectivamente. Los pacientes afectados tenían entre 40 y 75 años (10 pacientes eran mayores de 60). Ningún paciente murió a causa de una exacerbación del asma. Siete pacientes murieron por causas cardiovasculares. Un paciente murió por cáncer colorrectal: el investigador consideró que era posible que existiera un vínculo causal con el tezepelumab, pero un comité “independiente” no estuvo de acuerdo [7].
Interacciones farmacológicas
Evitar las vacunas vivas atenuadas
Dado que el tezepelumab es una proteína, al metabolizarse se transforma en péptidos y posteriormente en aminoácidos. Parece haber probabilidades muy bajas de que ocurran interacciones mediadas por las isoenzimas del citocromo P450 o las proteínas transportadoras [7].
Según los resultados preliminares de un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego en 43 adolescentes y 27 adultos menores de 65 años, la respuesta inmune provocada por una vacuna contra la gripe (que se midió según los niveles séricos de anticuerpos) no pareció menor en el grupo tezepelumab que en el placebo [16]. A falta de datos clínicos, parece prudente evitar la administración de vacunas vivas atenuadas o de la vacuna BCG a los pacientes que reciben tezepelumab.
¿Y si la paciente está embarazada?
Posibles efectos sobre el embrión y el feto
Los estudios in vitro sugieren que la TSLP podría intervenir durante el inicio del embarazo, en particular en la formación del trofoblasto y la placentación, y el tezepelumab atraviesa la placenta [7]. En estudios en monos, no se descubrieron efectos teratogénicos o reproductivos del tezepelumab [7,8].
Siete embarazadas se expusieron al tezepelumab durante su desarrollo clínico (una quedó embarazada después de empezar el tratamiento). Los desenlaces de estos embarazos fueron los siguientes: parto prematuro de gemelos tras una preeclampsia (un caso), tres abortos espontáneos y tres partos a término de recién nacidos sanos [7,8].
Dado que existe mucha incertidumbre, parece recomendable evitar el uso de tezepelumab durante el embarazo y recomendar a las mujeres que pudieran quedar embarazadas que utilicen anticonceptivos eficaces hasta al menos cinco meses después de terminar el tratamiento, dado que su semivida de eliminación es larga (aproximadamente 26 días) [7,9].
Facilidad de uso
Dispositivos para administrar una única inyección
Según el RCP europeo, el tezepelumab se administra mediante una inyección subcutánea (puede ser autoadministrado) en el muslo o el abdomen;se debe inyectar al menos a 5 cm del ombligo. Si un profesional de la salud o un cuidador administra la inyección, lo puede hacer en el brazo. El RCP recomienda rotar el lugar de la inyección cada vez, y elegir uno que esté a al menos 3 cm del lugar en el que se inyectó antes [9].
Teszpire se ha autorizado como jeringa y pluma precargada para un solo uso. El RCP recomienda sacar la jeringa de la nevera al menos una hora antes de la administración, para que, al inyectarla, la solución esté a una temperatura de entre 20°C y 25°C [9].
Un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento en 216 pacientes comparó la tasa de éxito de la inyección y la facilidad de uso de las jeringas precargadas con las plumas precargadas de tezepelumab, administradas por profesionales de la salud, pacientes o sus cuidadores. Durante el período de 24 semanas, alrededor del 8% de las administraciones en promedio (1 de cada 13) no fueron satisfactorias (por diferentes razones, incluyendo que no se administrara la dosis completa) con ambos dispositivos. Aproximadamente un 1% de los casos pareció ser ocasionado por un error del usuario, sin diferencias notables entre los diferentes tipos de usuarios [17].
En la práctica
Es nuevo, pero no es un avance
En adultos y adolescentes con asma grave que no está bien controlada con dosis altas de un corticoesteroide inhalado combinado con un agonista beta-2 inhalado de acción prolongada, el tezepelumab parece tener una eficacia modesta: no existe evidencia de que reduzca significativamente las hospitalizaciones por asma; previene una exacerbación por cada paciente por año, en promedio; y sus efectos en el impacto de la enfermedad sobre la vida diaria del paciente son muy inciertos. No se ha demostrado que el tezepelumab ayude a reducir el uso de corticoesteroides orales ni que sea más eficaz que otros anticuerpos monoclonales que se usan para tratar el asma. Tal como se esperaba, el tezepelumab acarrea un riesgo de infecciones y, en ocasiones, de reacciones en el lugar de la inyección. A comienzos de 2024, se desconocían muchos aspectos sobre los efectos a largo plazo de este tratamiento, en particular respecto al riesgo de padecer cáncer o trastornos cardíacos graves. El exceso de mortalidad observado en un ensayo clínico justifica que se hagan más investigaciones. En resumen, el tezepelumab no representa un avance terapéutico notable para los pacientes con asma. En 2024, la estrategia de referencia sigue siendo la optimización del tratamiento usando medicamentos que ya están disponibles y que se han usado durante muchos años.
Notas
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial de Prescrire: sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el monitoreo prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) y la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y la FDA de EE UU hasta el 13 de noviembre de 2023. También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 40 de 2023), Medline (1950-semana 1 de octubre de 2023), la Biblioteca Cochrane (CDSR 2023, número 10; Central 2023, número 10) y Reprotox, y consultamos los sitios en línea de la organización Nice y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov, hasta el 13 de octubre de 2023. Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, la revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, AstraZeneca nos envió documentos administrativos, datos publicados y elementos relacionados con el empaquetado.
Referencias