Políticas, Regulamentação, Registro e Disseminação de Resultados

A EMA quer desenvolver novas guias e divulgou sua proposta de trabalho [1]. O novo guia substituiria o CPMP/EWP/482/99: “Points to consider on Switching between Superiority and Non-Inferiority“, adotado pelo CHMO em 2000; e o CPMP/EWP/2158/99 “Guideline on the Choice of Non-Inferiority Margin“, adotado em 2005. A seguir, resumimos a proposta da EMA.

Segundo a EMA, os ensaios clínicos de Fase 3 usados para solicitar autorizações de comercialização são frequentemente ensaios clínicos de não inferioridade usando um comparador ativo. De acordo com a agência, convém atualizar e consolidar as guias existentes para incorporar os avanços metodológicos que se deram desde sua publicação.

O Anexo E 9 (R1) da ICH sobre estimativas de efeito de tratamento e sensibilidade de ensaios clínicos destacou a necessidade de determinar como esses conceitos se aplicam a estudos de não inferioridade e equivalência terapêutica. Os ensaios de não inferioridade têm como objetivo demonstrar que a eficácia de um novo medicamento não é significativamente inferior à de um comparador ativo. Como o teste estatístico de equivalência terapêutica consiste em dois testes de não-inferioridade, muitas das considerações que se aplicam aos ensaios de não-inferioridade também são úteis quando se quer demonstrar equivalência terapêutica.

A sensibilidade de um ensaio para detectar diferenças entre os tratamentos é fundamental para evitar uma conclusão falsa de não inferioridade ou de equivalência. A falta de sensibilidade pode ser devida ao desenho e à implementação, incluindo a escolha das estimativas de efeito do tratamento (estimand).

As guias vigentes da EMA exigem que dois tipos de análise, a análise de dados completos e a análise por protocolo, cheguem a conclusões semelhantes. Porém, o Anexo ICH E9 (R1) reconhece os problemas com a análise por protocolo, em particular seu desvio do princípio de intenção de tratar (ITT), assim como as dificuldades em estabelecer uma estimativa relevante com a qual alinhar a análise por protocolo. Se reconhece que a motivação para o uso da análise por protocolo é aumentar a sensibilidade para detectar diferenças entre os tratamentos e, ao mesmo tempo, evitar a diluição de seus efeitos com a inclusão de desvios de protocolo.

Consequentemente, é necessário estabelecer estimativas do efeito do tratamento que priorizem a sensibilidade para detectar diferenças e análises estatísticas que sejam imparciais ou conservadoras em relação às estimativas do efeito do tratamento correspondente e à hipótese nula de uma comparação de não inferioridade.

Ademais, a experiência acumulada indica que os ensaios de não inferioridade ou equivalência terapêutica devem levar em conta que esses estudos podem ter diversos objetivos:

1. a comparação putativa com placebo para demonstrar a eficácia do novo tratamento,
2. a avaliação do benefício em relação ao comparador,
3. demonstrar que o novo tratamento não é prejudicial (segurança não inferior em relação ao placebo), e
4. a equivalência terapêutica no caso de biossimilares.

Portanto, a margem de não inferioridade deve ser justificada com base em seu objetivo, o que requer um debate mais detalhado

Por último, se reconhece que o desenvolvimento de um único guia sobre comparações de não inferioridade e equivalência terapêutica facilitaria a conformidade com os requisitos regulamentadores relevantes.

No novo guia serão abordados os seguintes temas:

• Os diferentes tipos e objetivos dos ensaios de não inferioridade e equivalência;
• A qualidade e a sensibilidade dos ensaios;
• As estimativas do efeito terapêutico, incluindo questões específicas relevantes para fazer comparações de não inferioridade e equivalência;
• A Justificativa da margem de não-inferioridade para diferentes alvos, incluindo dificuldades na definição dessa margem;
• Análise estatística, incluindo bancos de dados para análise, tratamento de dados ausentes relacionados à estimativa do efeito do tratamento e análise de sensibilidade;
• Questões de multiplicidade;
• Mudanças entre comparações de não inferioridade e superioridade;
• Ensaios que incluem comparações de não inferioridade e superioridade em análises estatísticas.

Ver também:
Gobierno Vasco. INFAC Metodología. Ensayos De No Inferioridad, Análisis De Subgrupos. Información Farmacoterapéutica 2023; 31 (1) https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac_2023/es_def/adjuntos/INFAC_Vol_31_1_Metodologia_ES.pdf