SEROTONINA Y DEPRESIÓN: UNA DESCONEXIÓN ENTRE LA PUBLICIDAD Y LITERATURA CIENTÍFICA
(Serotonin and depression: A disconnect between the advertisements and the scientific literature)
Jeffrey R. Lacasse, Jonathan Leo
PLoS Medicine 2005;2(12):e392
www.plosmedicine.org
Traducido por Víctor Arellano (Angelav Traducciones)

En EE.UU. se permite la publicidad dirigida directamente al consumidor de los antidepresivos que son inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (ISRS) [1]. Estas exitosas campañas de publicidad dirigidas directamente al consumidor (DTCA) se basan, en gran medida, en que los ISRS corrigen el desbalance químico que causa escasez de serotonina (ver Cuadros 1 y 2). Por ejemplo, la sertralina (Zoloft) fue el sexto medicamento más vendido en EE.UU. en 2004, con ventas superiores a los US$3.000 millones [2] debido probablemente, al menos en parte, a la campaña publicitaria que protagonizó la miserablemente deprimida criatura ovoide de Zoloft. Se ha podido comprobar que la publicidad de los medicamentos del grupo de los ISRSs ha ampliado el mercado de los antidepresivos [3], y los ISRSs están entre los fármacos de mayor venta en la práctica médica [2].

Dado el origen multifactorial de la depresión y la ansiedad, y las ambigüedades inherentes al diagnóstico y tratamiento psiquiátrico, muchos cuestionan si el consumo masivo de ISRSs responde a la sobremedicalización de la sociedad. Así lo expresó recientemente el Ministro de salud del Reino Unido, Lord Warner, en una audiencia: “… Estoy preocupado porque algunas veces, como sociedad, queremos etiquetar cosas que son meramente parte integral de la condición humana” [4]. El Ministro continuó diciendo: “En el caso particular de la depresión, le solicitamos al Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (National Institute for Clinical Excellence) – una organización de salud independiente que provee directrices sobre tratamiento y prevención – que hiciese investigación en esta área en particular. La recomendación del Instituto fue que no se debía tratar farmacológicamente la depresión moderada” [4]. Las compañías farmacéuticas, en sus campañas publicitarias, quisieron neutralizar a los consumidores que tenían las mismas opiniones acerca de la sobremedicación que el Lord Warner. Por ejemplo, en los anuncios televisivos de Pfizer sobre el antidepresivo sertralina (Zoloft) se informa que la depresión es un problema médico serio que puede deberse a un desequilibrio químico “que Zoloft puede corregir” [5]. Otras campañas publicitarias de ISRSs también resaltan que la depresión se debe a un desequilibrio en los niveles de un neurotransmisor, la serotonina, y dicen que los ISRSs corrigen estos problemas (ver Tabla 2). La pregunta es: ¿Hay coherencia entre lo que se argumenta en los anuncios y la evidencia científica?

En 1965, Joseph Schildkraut publicó la hipótesis de la asociación entre depresión y bajas concentraciones de norepinefrina [6] y, posteriormente, algunos investigadores teorizaron que la serotonina podía ser el neurotransmisor de mayor interés [7]. En los años siguientes, hubo numerosos intentos de identificar las alteraciones neuroquímicas que ocurren con mayor frecuencia en el sistema nervioso de pacientes con depresión. Por ejemplo, algunos investigadores compararon los niveles de metabolitos de serotonina en el líquido cerebroespinal de pacientes clínicamente deprimidos y que podían cometer suicidio con el de los controles, pero los estudios que se publicaron en la literatura científica daban resultados mixtos y tenían muchos problemas metodológicos (muestras pequeñas y sin controlar las variables de confusión). En una revisión reciente de estos estudios, el Presidente de German Medical Board y cols. declararon: “Los informes que asocian subgrupos de pacientes de comportamiento suicida (por ejemplo, con intentos de suicidio violento) con reducidas concentraciones de serotonina (CSF-5HIAA) son probablemente versiones algo prematuras de hallazgos provenientes de estudios con problemas metodológicos” [8]. También se intentó inducir depresiones provocando una disminución en los niveles de serotonina, pero los resultados de estos experimentos no fueron convincentes [9]. Asimismo, los investigadores encontraron que la administración de dosis altas de L-triptofano para elevar la concentración de serotonina en el cerebro no aliviaba la depresión [10].

Los estudios neurológicos más recientes no han podido confirmar que la serotonina intervenga en ningún tipo de trastorno mental, y han cuestionado la teoría del déficit de un solo neurotransmisor. Lo que la neurociencia sí ha documentado es que el cerebro es muy complejo y se sabe muy poco sobre su funcionamiento [11]. La neurociencia está avanzando muy rápidamente, pero en su estado actual no permite que los investigadores puedan identificar de forma objetiva la existencia de un “desequilibrio químico” a nivel molecular. De hecho, no se ha podido llegar a establecer lo que representa un nivel ideal o un “equilibrio químico” de serotonina, y mucho menos lo que se puede etiquetar de desequilibrio patológico. Equiparar los espectaculares descubrimientos recientes en el campo de la neurociencia con el apoyo a la hipótesis de la serotonina es un error.

Aun sin tener pruebas claras de que el déficit de la serotonina intervenga en trastornos mentales, a menudo se utiliza la eficacia de los ISRSs para sustentar la hipótesis de la serotonina. Esta línea de razonamiento ex juvantibus (es decir, de razonamiento “a la inversa” para inferir la “causa” de una enfermedad según la respuesta a un tratamiento determinado) es lógicamente problemática: el hecho de que la aspirina alivie el dolor de cabeza no prueba que una baja concentración de esa sustancia en el cerebro cause cefalea. Los investigadores del US National Institute of Mental Health Laboratory of Clinical Science afirmaron claramente que “el que los inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina sean eficaces… no puede utilizarse para afirmar que en la patofisiología de este tipo de trastorno hay una alteración serotonérgica” [12].

Este razonamiento a la inversa, es decir, deducir que la eficacia del ISRS se debe a que la patología se debe a un déficit de serotonina, es muy cuestionable. La validez de este razonamiento es todavía más discutible si se consideran los estudios recientes que cuestionan la eficacia de los ISRSs. Irving Kirsch y colegas, utilizando la ley de derecho a la información, accedieron a toda la información de los ensayos clínicos con antidepresivos que las compañías farmacéuticas presentaron a la FDA al solicitar los permisos de comercialización de sus medicamentos. Al analizar conjuntamente los resultados de los ensayos clínicos publicados y no publicados se verificó que la respuesta de los pacientes en el grupo placebo representaba el 80% de la respuesta del grupo tratado con antidepresivos [13]; es más, el 57% de los ensayos financiados por la industria no detectó diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con antidepresivos y el grupo placebo inerte [14]. Una revisión reciente realizada por Cochrane sugiere que si se comparan estos ensayos con los que utilizaron un placebo activo para el grupo control, los resultados están “inflados” [15]. Esta eficacia moderada y la extremadamente elevada tasa de respuesta al placebo no se observa con el tratamiento de otros desequilibrios bien documentados como la deficiencia de insulina, lo que nos lleva a dudar de la hipótesis de la serotonina.

Otro hallazgo que cuestiona esta hipótesis es el creciente número de estudios que comparan el efecto de los ISRSs con otros tratamientos no relacionados con la serotonina. Por ejemplo, una revisión sistemática Cochrane verificó que no había diferencias significativas entre la eficacia de los ISRSs y la de los antidepresivos tricíclicos [16]. Además, en ensayos clínicos aleatorizados, se observó que el buproprion [17] y la roboxetina [18] eran tan eficaces como los ISRSs en el tratamiento de la depresión, y sin embargo ninguno afectaba significativamente a la serotonina. En ensayos clínicos controlados recientes, la hierba de San Juan [19] y el placebo superaron a los ISRSs. En otro ensayo clínico controlado el ejercicio fue tan efectivo como el ISRS sertralina [21]. Las actividades de investigación y desarrollo de las compañías farmacéuticas también le restan valor a la intervención serotonérgica. Eli Lily, la compañía productora de fluoxetina (Prozac), lanzó recientemente la duloxetina, un antidepresivo que actúa sobre la norepinefrina y sobre la serotonina. Toda esta evidencia parece ser incompatible con que la depresión sea consecuencia de una lesión serotonérgica específica.

Aunque se considera que los ISRSs son “antidepresivos”, la FDA los ha aprobado para el tratamiento de ocho diagnósticos psiquiátricos, que van desde el desorden de ansiedad social a la neurosis obsesivo-compulsiva y el trastorno disfórico premenstrual. En algunos anuncios dirigidos al consumidor (como las páginas de web de Zoloft y Paxil), se promueve la hipótesis de la serotonina, no solo para la depresión, sino también para algunas de esas otras categorías diagnósticas [22,23]. Además, para que la hipótesis de la serotonina, tal como se presenta hoy día, fuese correcta, la regulación de la serotonina debería ser la causa (y remedio) de cada uno de esos desórdenes [24]. Esto es poco probable, y nadie ha propuesto una teoría convincente que explique como se pueden imputar tantas manifestaciones conductuales distintas a una sola anormalidad neuroquímica.

En síntesis, no hay evidencia clara que corrobore la teoría de la serotonina y sí un acúmulo de datos contradictorios. Estas ideas no reflejan posturas de pensamiento radical, son muchos los investigadores que dudan sobre la veracidad de la hipótesis de la serotonina; hay psiquiatras prominentes que han hecho declaraciones claras en ese sentido, a pesar de que algunos de ellos siguen defendiendo la eficacia de los ISRSs (ver Tabla 1).

Sin embargo, además de tener en cuenta lo que estos autores dicen sobre la serotonina, es importante agregar lo que no se ha dicho en la literatura científica. Hasta lo que nosotros sabemos, no hay un solo artículo, publicado en revistas que tienen revisión por pares, donde se determine con precisión y seguridad que el déficit de serotonina contribuye a problemas de salud mental y que pueda citarse, mientras que son muchos los artículos que presentan evidencia contraria a esta teoría. Es más, el Manual de diagnóstico y estadísticas de los trastornos mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM), que publica la Asociación Americana de Psiquiatría (American Psychiatric Association), contiene las definiciones de todos los diagnósticos psiquiátricos, y no incluye a la serotonina como causa de ningún desorden mental. En un libro de texto de psiquiatría, el American Psychiatric Press Textbook of Clinical Psychiatry, se refiere al déficit de serotonina como una hipótesis sin confirmar y señala que “La experiencia adicional no ha podido confirmar la hipótesis de la falta de monoamina” [25].

Contrariamente a lo que muchos creen, la FDA no exige la aprobación previa de la publicidad sobre medicamentos. Lo que la FDA hace es supervisar la propaganda cuando ya está impresa o ya está siendo utilizada por los médicos de comunicación [26]. Con frecuencia la publicidad dirigida al consumidor incluye información engañosa [27]; por eso es importante comparar la información de los anuncios de ISRSs con la evidencia científica mencionada anteriormente. Los anuncios de ISRSs están por todas partes; se gastan cientos de millones de dólares en este tipo de publicidad. En un estudio se comprobó que 70% de los pacientes encuestados habían visto propaganda de antidepresivos dirigida a los consumidores (DTCA) [28].

En EE.UU., la FDA controla y regula la DTCA. Esta organización exige que la propaganda “no sea falsa ni engañosa” y que “tiene que presentar información que no contradiga lo que se indica en la etiqueta” [27]. Las compañías farmacéuticas que diseminen publicidad incompatible con estas disposiciones podrán recibir cartas de advertencia o sanciones. El Irish Medical Board, que equivale a una FDA en Irlanda, prohibió recientemente que GlaxoSmithKline afirmase en el prospecto de la paroxetina que este producto corrige un desequilibrio químico [29]. ¿Debería entonces la FDA actuar de la misma manera con otros anuncios de ISRSs que van dirigidos al consumidor?

Solo como ejemplo, en la información para la prescripción de la paroxetina (un ISRS típico) dice: “Se supone que la eficacia de la paroxetina para el tratamiento de la depresión mayor, los problemas de ansiedad social, y los desordenes obsesivo compulsivo (OCD), el de pánico (PD), el de ansiedad generalizada (GAD) y de estrés postraumático (PTSD) se relacionan con un aumento de la actividad serotonérgica en el sistema nervioso central, y esta se debe a la inhibición de la reabsorción neuronal de la serotonina. Estudios realizados en humanos utilizando dosis clínicas de paroxetina demuestran que la paroxetina bloquea la absorción de la serotonina en los trombocitos [30].

En otras palabras, aún no se ha establecido claramente cual es el mecanismo de acción de la paroxetina, todavía no se ha confirmado y se describe a nivel de hipótesis (en la información sobre la prescripción de este medicamento se señala que su eficacia “Se supone que está relacionada con su capacidad para aumentar la actividad serotonérgica” [30]; la cursiva la hemos añadido nosotros). Aunque hay evidencia de que la paroxetina inhibe la reabsorción de la serotonina, se desconoce, y sigue siendo objeto de debate, la importancia de este fenómeno en la mejoría de los síntomas psiquiátricos [12,31]. Más importante todavía es que la información sobre la prescripción no menciona que tenga que haber una deficiencia de serotonina en pacientes a los que se les administre paroxetina, ni tampoco se afirma que ésta corrija el desequilibrio de serotonina. En cambio, en la propaganda dirigida al consumidor se le atribuyen propiedades a la paroxetina que no constan en la etiqueta del producto que aprobó la FDA.

Para evaluar si esta propaganda cumple con las normas de la FDA, es útil consultar el Código de Regulación Federal (Code of Federal Regulation), que define normas para la DTCA. El código establece que una propaganda es falsa o engañosa si “contiene afirmaciones sobre el mecanismo o lugar de acción del medicamento que los expertos, con entrenamiento y experiencia en investigación científica, consideran que no han sido demostradas científicamente, y si no aclaran que los beneficios no se han comprobado ni mencionan las limitaciones de la evidencia presentada” [32]; el énfasis en negrita lo hemos añadido nosotros.

Se puede decir que la depresión puede deberse a una deficiencia de serotonina, pero, como se establece en las normas, solamente si se mencionan las limitaciones de la información existente. En nuestra evaluación sobre la propaganda de los ISRSs, no encontramos ningún anuncio que incluyese esa información. En cambio, se presenta a la hipótesis de la serotonina como si hubiese acuerdo entre la comunidad científica, como en el caso de la propaganda de Zoloft, que dice en referencia a la depresión: “Los científicos consideran que [la depresión] podría deberse a un desequilibrio en una sustancia química del cerebro llamada serotonina” [33]. Los consumidores que ven este tipo de anuncios se quedan sin saber nada sobre las limitaciones de la hipótesis de la serotonina (que hemos analizado más arriba).

Según la regulación federal, también se prohíbe incluir en los anuncios “información favorable u opiniones sobre un medicamento que se habían considerado válidas, pero que han sido desmentidas o invalidadas por información más reciente y más creíble, y que presenta datos contrarios a la información más antigua” [32].

Por todo ello, no se permite discordancia entre la información de los artículos que han sido revisados por expertos y la propaganda. Con respecto a los ISRSs, en la literatura médica hay un creciente número de artículos que ponen en duda la hipótesis de la serotonina, y esto no se menciona en la publicidad al consumidor. En particular, en diversos anuncios se continúa afirmando que los ISRSs actúan corrigiendo un desequilibrio químico; un ejemplo es la propaganda de la paroxetina, en la que se afirma: “Con el tiempo, el tratamiento, con Paxil puede ayudarle a restablecer el equilibrio de la serotonina…” [22]. Sin embargo, como hemos mencionado anteriormente, científicamente no se ha establecido cual es el correcto “equilibrio” de serotonina. El mensaje que reciben los que ven los anuncios de ISRS es probablemente que los ISRSs funcionan normalizando los neurotransmisores que dejaron de funcionar como debían. Hace 30 años este era un planteamiento optimista, pero no refleja el conocimiento científico que se tiene hoy en día de estos problemas.

Desde 1997 [34-43] la FDA ha enviado diez cartas de advertencia a fabricantes de antidepresivos, pero nunca ha multado a ninguna compañía farmacéutica por ningún asunto relacionado con lo que se discute en este artículo. Las razones por las que no han actuado no están claras, aunque tal vez sea la consecuencia de una decisión analizada a un cierto nivel de la FDA, y no un descuido. Desde 2002, el primer autor (JRL) se ha puesto en contacto repetidas veces con la FDA para discutir estos asuntos. La única respuesta que ha obtenido ha sido un correo electrónico de un revisor de normas de la organización: “Su preocupación acerca de publicidad dirigida al público pone sobre el tapete una cuestión interesante en cuanto a la validez de las declaraciones reduccionistas. Estas frases se utilizan para intentar describir los mecanismos putativos de la acción o lasacciones del neurotransmisor a aquella parte del público que tiene un nivel de entendimiento inferior al que posee un alumno de sexto grado” (comunicación personal, 11 de abril de 2002).

Es interesante que este tipo de anuncios se justifiquen diciendo que son para que personas con bajo nivel de instrucción puedan entenderlos. Si los temas relacionados con los antidepresivos son tan difíciles de explicar en forma precisa al público en general, uno debe preguntarse por qué se permite hacer propaganda dirigida al consumidor (DTCA) de antidepresivos. Sin embargo, y contrariamente a lo que la FDA parece suponer, la verdad y la sencillez no son mutuamente excluyentes. Veamos el libro Psicofarmacología Esencial (Essential Psychopharmacology), donde se menciona: “Hasta ahora, no existe una evidencia clara ni convincente de que la depresión se deba a una deficiencia de monoamina; es decir, no existe un ‘déficit real’ de monoamina” [44]. Al igual que las advertencias de las compañías farmacéuticas, esta explicación es muy fácil de comprender y presenta un panorama muy diferente por lo que respecta a la hipótesis de la serotonina.

No se debería menospreciar el impacto de la amplia difusión de la hipótesis de la serotonina. Los anuncios sobre antidepresivos son omnipresentes en los medios de comunicación estadounidenses, y empieza a haber evidencia de que pueden interferir en la relación médico-paciente. En un estudio reciente de Kravitz et al. se verificó que a pacientes simulados (actores entrenados para representar a pacientes) con síntomas de problemas de adaptación (un problema para el cual no se suele recetar antidepresivos) se les recetó paroxetina (Paxil) cuando ellos hacían preguntas a su médico sobre este psicofármaco. La DTCA podría incitar a pacientes reales a hacer este tipo de preguntas [45].

Lo que todavía falta evaluar es la cantidad de pacientes que consultan a su médico porque un anuncio de antidepresivos les ha convencido de que lo que tienen es un déficit de serotonina. Esta propaganda contiene un mensaje seductor, y el hecho de que los pacientes ahora se presenten diciendo que tienen “desequilibrio químico” que ellos mismos se han diagnosticado [46] demuestra que la DTCA logra el efecto deseado: el mercado médico va tomando características que benefician a las compañías farmacéuticas. Recientemente se ha empezado a decir que la FDA se preocupa más por cuestiones que tienen que ver con los intereses de la industria farmacéutica que por su misión de proteger a los consumidores estadounidenses, y que están reduciendo su esfuerzo en vigilar el cumplimiento de las normas [47]. Los pacientes que están convencidos de que tienen un déficit de neurotransmisores son propensos a solicitar una receta de antidepresivos, y es probable que duden de los médicos que les sugieran una terapia conductual cognitiva [48], estén o no basados en la evidencia. Del mismo modo que cualquier población vulnerable, los pacientes ansiosos o depresivos probablemente son más susceptibles a la influencia controladora de las propagandas [49].

En 1998, cuando se empezó con la publicidad de ISRSs dirigida al consumidor, el profesor emérito de Neurociencia Elliot Valenstein elaboró una síntesis de datos científicos y concluyó: “Lo que los médicos y el público leen sobre la enfermedad mental no es de manera alguna una reflexión neutral de la información disponible [50]. El panorama actual confirma la veracidad de la conclusión. La incongruencia entre la literatura científica y las afirmaciones que hacen los anuncios sobre ISRSs que regula la FDA es importante y posiblemente sin paralelo.

Tabla 1. Citas seleccionadas sobre serotonina y antidepresivos

Tabla 2. Selección de anuncios de ISRSs al consumidor (impresos, televisivos y en el internet)

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(regresa a investigaciones)