Amoxicilina-clavulanato, en combinación: Daño hepático
Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(288):750.

Antipsicóticos clásicos: Aumento de mortalidad en ancianos con demencia
Editado por Boletín Fármacos de: AEMPS, Nota 2008/19 relativa a Antipsicóticos clásicos y aumento de la mortalidad en ancianos con demencia, 28 de noviembre de 2008, junto con la EMEA y resto de agencias europeas.

Bálsamo Vicks VapoRub: Peligros de usarlo en niños menores de dos años
Resumido de: María Valerio, Los peligros de usar el bálsamo Vicks VapoRub en niños menores de dos años, El Mundo (España), 13 de enero 2009.

Bevacizumab (Avastin), en uso “off-label”: Se ha asociado a problemas oculares
Pharmalot, 19 de diciembre 2008

Bifosfonatos: Problemas de mandíbula y cáncer de esófago
Editado por Boletín Fármacos

Erlotinib, en insuficiencia hepática moderada: Alto riesgo de reacciones adversas graves y fatales
Mensaje enviado por Diego Cano Blanquer a Hemos Leído, 26 de diciembre 2008.

Esteroides inhalados y nasales: Trastornos mentales
Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(288):749.

Fluoroquinolonas: Efectos adversos psiquiátricos
Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(284):433

Formoterol y salmeterol (β-adrenérgicos de larga duración, LABA) para tratamiento del asma: Comité de experto sugiere suspensión como monoterapia, EE.UU.
Editado por Boletín Fármacos

Rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos): Aumentarían el riesgo de fracturas en las mujeres
Editado por Boletín fármacos de: De Martos, Cristina. El antidiabético Avandia duplica el riesgo de fracturas en mujeres: podrían haberse evitado 30.000 casos, El Mundo.es (España), 10 de diciembre de 2008.

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Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(288):750.

– El daño hepático asociado con la combinación amoxicilina-clavulanato es más frecuente en pacientes con más de 50 años y con un tratamiento prolongado. El ácido clavulánico es el componente del fármaco que suele ser el principal causante. Resulta más adecuado reservar esta combinación para infecciones bacterianas resistentes a la amoxicilina.

El posible daño hepático producido por la combinación amoxicilina-clavulanato es un efecto adverso conocido [1-4]. ¿Cómo se puede reducir la frecuencia de este efecto adverso?

La combinación amoxicilina-clavulanato se ha relacionado con la afectación hepática de tipo colestásico o mixto. Normalmente el daño a nivel celular hepático es moderado. El tiempo hasta el inicio oscila entre 2 y 45 días tras el comienzo del tratamiento. En ocasiones la afectación hepática no aparece hasta 6 semanas después de la retirada del fármaco, lo que dificulta el diagnóstico (5,6). El cuadro clínico incluye ictericia, prurito y trastornos gastrointestinales [1]. La recuperación de la mayoría de los pacientes es completa, pero a veces lenta, entre 1 y 4 meses tras la retirada del fármaco (4-6). Se han notificado casos de víctimas mortales [2,3].

La afectación hepática por la combinación amoxicilina-clavulanato es más frecuente en hombres, especialmente en pacientes con más de 50 años [2,3,7]. El riesgo es mayor cuando la duración del tratamiento es superior a los 14 días (4). Apenas se han notificado casos en niños [4].

En el Reino Unido, un estudio de cohortes llevado a cabo entre 1991 y 1992 mostró que se producían 0,3 casos de afectación hepática por cada 10.000 prescripciones de amoxicilina en monoterapia en comparación con los 1,7 casos por cada 10.000 prescripciones con la combinación amoxicilina más ácido clavulánico [8].

Varios estudios han mostrado que la reexposición a la monoterapia con amoxicilina no se asoció con recurrencia o agravación de la afectación, a diferencia de la reexposición con la terapia combinada [4].

Virtualmente el ácido clavulánico carece de actividad antibacteriana. Es un inhibidor de la betalactamasa que se emplea para proteger a las penicilinas y cefalosporinas de las enzimas producidas por las bacterias resistentes [6].

Dentro de lo posible, debe iniciarse tratamiento con amoxicilina en régimen de monoterapia, mientras que la combinación amoxicilina-clavulanato debe reservarse para casos de infección bacteriana con resistencia demostrada y la duración del tratamiento debe ser la menor posible.

1. Prescrire Editorial Staff. “Hepatitis due to amoxi­cilin + clavulanic acid combination”, Prescrire Int 1992;1(2):74.
2. Fontana RJ et al. “Acute liver failure due to amox­icillin and amoxicillin/clavulanate”, Dig Dis Sci 2005:50(10):1785-1790.
3. Lucena MI et al. “Determinants of the c1inical expression of amoxicillin/clavulanate hepatotoxity: a prospective series from Spain”, Hepatology 2006;44(4):850-856.
4. Daghfous R et al. “Hepatite cholestatique precoce: apres prise d’amoxiciline-acide c1avulanique”, Thérapíe 2004;59(6):658-660.
5. “Amoxicillin”. In: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press. London. www.medicinescomplete.com accessed 23 July 2007: 9 pages.
6. “Clavulanic acid”. In: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com accessed 23 July 2007: 4 pages.
7. Thomson JA et al. “Risk factors for the develop­ment of amoxicillin-clavulanic acid associated jaun­dice”, Med J Aust 1995;162(12):638-640.
8. García Rodriguez LA et al. “Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxi­cillin and clavulanic acid”, Arch Intern Med 1996;156:1327-1332.

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Editado por Boletín Fármacos de: AEMPS, Nota 2008/19 relativa a Antipsicóticos clásicos y aumento de la mortalidad en ancianos con demencia, 28 de noviembre de 2008, junto con la EMEA y resto de agencias europeas.

La Nota completa está disponible en: www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/docs/NI_2008-19_antipsicoticos.pdf . Las conclusiones son:

– El uso de antipsicóticos clásicos en pacientes ancianos con demencia se asocia con un incremento de mortalidad. No se dispone de datos suficientes para establecer diferencias de riesgo entre antipsicóticos clásicos y atípicos o entre antipsicóticos individuales.
– Los datos disponibles hasta la fecha no muestran diferencias entre los antipsicóticos clásicos y los atípicos en relación a los trastornos del ritmo o los trastornos isquémicos cerebrales.

La AEMPS dará traslado de esta información a las fichas técnicas de los antipsicóticos, mediante la correspondiente actualización, para la cual indicará a las compañías farmacéuticas la información a incorporar y los plazos para llevar a cabo dicha actualización, e informará a los profesionales sanitarios de los detalles específicos de la nueva información incorporada a las fichas técnicas de estos medicamentos.

Se debe advertir, por su interés, que en la propia Nota informativa 2008/19 se menciona, como cita 6, el informe previo que la Comisión asesora del Comité de Seguridad de Medicamentos Humanos (CSMH) de la AEMPS elaboró el año pasado: www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/docs/informe_antipsicoticos_CSMH_2007.pdf

Así como el informe que ha preparado el Comité CHMP de la EMEA el pasado 20 de noviembre de 2008:
www.emea.europa.eu/pdfs/human/opiniongen/Conventional_%20Antipsychotics_Article5.3-Appendix1-CHMPAR.pdf (que figura como cita 5 de la Nota 2008/19)

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Resumido de: María Valerio, Los peligros de usar el bálsamo Vicks VapoRub en niños menores de dos años, El Mundo (España), 13 de enero 2009.

Un estudio acaba de confirmar en las páginas de la revista Chest [a] lo que ya dice la etiqueta de Vicks VapoRub: este bálsamo no debería usarse en niños menores de dos años porque existe riesgo de que les provoque más problemas respiratorios de los que pretende solucionar.

A pesar de las recomendaciones, algunos padres siguen untando unas gotas de este remedio bajo la nariz de los niños para que respiren mejor durante los catarros. En el caso de los más pequeños, según advierte el nuevo trabajo, este medicamento (que se vende sin receta) puede aumentar la producción de mocos que provoquen un estrechamiento de las vías respiratorias en los niños.

Es un producto típico de autocuidados familiares. Algunos se lo administran en el cuero cabelludo, otros en el empeine del pie, con la creencia de que al estar lejos de las vías respiratorias el riesgo es menor.

Un portavoz de la compañía, por su parte, ha declarado a Europa Press que “en España el medicamento está indicado para adultos y niños mayores de tres años”, al tiempo que ha recordado que “lleva el suficiente tiempo en el mercado con lo que tiene una seguridad probada”.

Bruce Rubin y sus colegas, firmantes del estudio, atendieron en el departamento de Pediatría de la Universidad Wake Forest (en EE.UU.) a una bebé de 18 meses que empezó a experimentar graves dificultades respiratorias después de que sus abuelos untasen un poco de bálsamo debajo de la nariz, precisamente con la intención de despejarle la nariz.

Para comprobar si el caso que habían visto podía relacionarse con el producto de Procter&Gamble, los investigadores desarrollaron varios experimentos con hurones, unos animales que según explican tienen unas vías aéreas muy parecidas en estructura y funcionamiento a los humanos.

Sus conclusiones, tanto “in vitro” como “in vivo”, mostraron que el descongestionante a base de mentol provoca inflamación de las vías respiratorias y estimula la producción de mocos, que se acumulan en la tráquea, impidiendo el paso normal del aire. De hecho, cuando se cultivó “in vitro” la tráquea de varios animales junto con el fármaco, la producción de mucosidad aumentó un 59% con respecto a una sustancia inactiva.

Por otro lado, cuando se aplicó directamente en ejemplares vivos, Vicks VapoRub provocó un 14% más de mocos. Además, la velocidad a la que pudo eliminar la tráquea esta sustancia se vio entorpecida un 36%, algo que se midió a través de la llamada frecuencia del movimiento de los cilios (pequeños pelillos que limpian de residuos las vías respiratorias).

El bálsamo azul para desatascar la nariz fue desarrollado por Lunsford Richardson y John Farris en el año 1891; aunque fue la epidemia de gripe de 1918 la que permitió a sus fabricantes multiplicar sus ventas de 900.000 a casi tres millones de dólares en sólo un año (o, lo que es lo mismo, de €674.000 a €2,2 millones).

Según explican los autores de este trabajo, aunque se ha utilizado ampliamente desde esas fechas para aliviar los síntomas de resfriados y congestiones “existen pocos datos clínicos que avalen su uso”. En cambio, añaden, sí se han observado algunos efectos secundarios relacionados con su uso, como problemas de queratoconjuntivitis, broncoespasmos o reacciones alérgicas. “Por la inmadurez pulmonar de los niños pequeños se pueden observar reacciones a las sustancias volátiles que tiene”, añade Javier Soriano.

“Algunos de sus ingredientes, sobre todo el mentol, engañan al cerebro creando una sensación de frío que provoca un aumento del aire respirado”, explica Rubin. El resto de elementos que completan su composición son el alcanfor y el aceite de eucaliptus.

Para evitar ese riesgo en niños menores de dos años, los investigadores tienen una receta mucho más sencilla para aliviar los síntomas catarrales: “Utilizar suero salino, recurrir a una pequeña pera de plástico para quitarles los mocos, darles bebidas templadas y sopa de pollo”. Eso sí, si el pequeño muestra dificultades serias para respirar o se ahoga hay que acudir de inmediato al médico.

a.  Hace referencia al siguiente artículo: Abanses JC et al., Vicks VapoRub Induces Mucin Secretion, Decreases Ciliary Beat Frequency, and Increases Tracheal Mucus Transport in the Ferret Trachea, Chest 2008;135(1):143-148.

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Pharmalot, 19 de diciembre 2008

Genentch ha puesto en su página web una carta a los profesionales de la salud en la que reporta que en Canadá se ha informado de 36 casos en que el uso de Avastin ha provocado accidentes en los ojos, 32 de ellos graves. Avastin es un anticancerígeno que se ha utilizado “off label” para tratar la degeneración macular.

Esta revelación surge al año de que Genentech interrumpiera súbitamente la distribución de Avastin a las farmacias canadienses que re-empaquetaban el medicamento y lo distribuían a los oftalmólogos para tratar la degeneración macular. Genentech también produce Lucentis (ranibizumab), un producto similar que lleva menos tiempo en el mercado, y que cuesta US$2.000 por dosis, unas 40 veces más que Avastin.

Después de mucha controversia y mala publicidad, Genentech llegó a un acuerdo con los oftalmólogos para flexibilizar las restricciones, pero no sin entrar en una gran discusión con la FDA sobre la reacción inicial de Genentech. Esta diputa con la FDA ocasionó que la comisión del Congreso de EE.UU. sobre envejecimiento y Medicare solicitase un estudio sobre los gastos en Avastin.

Los Institutos Nacionales de la Salud, por su parte, están haciendo un estudio que compara la efectividad de Avastin y de Lucentis en el tratamiento de la degeneración macular.

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Editado por Boletín Fármacos

Según informa el Washington Post [1], la proporción de mujeres que recibieron tratamiento con medicamentos contra la osteoporosis y que desarrollaron un problema de mandíbula es superior a lo que se pensaba.

Hasta ahora se creía que el número de personas en riesgo de desarrollar osteonecrosis de mandíbula por consumir bifosfanatos era mínimo, aunque la proporción era mayor entre los que recibieron ese tratamiento por vía endovenosa.

Según el Dr. Sedghizadeh de la escuela de dentistas de la Universidad de Southern California, están identificando entre uno y cuatro casos por semana mientras que en el pasado veían un caso por semana. Esto los llevó a hacer un estudio que se publicó en el primer número de 2009 de la Revista de la Asociación Americana de Dentistas.

El Dr. James Liu, jefe de obstetricia y ginecología de los hospitales universitarios de Cleveland, dijo refiriéndose a este hallazgo “esto no significa que las mujeres deban dejar de tomar el medicamento, lo que quiere decir es que los efectos adversos se presentan con mayor frecuencia de la esperada.”

El consumo de bifosfanatos también se ha asociado a fibrilación auricular, esofagitis, fracturas del fémur y enfermedad inflamatoria de los ojos.

Los investigadores de la Universidad de California documentaron que de las 208 pacientes de su clínica que consumen alendronato (Fosamax), nueve presentaban osteonecrosis de mandíbula, es decir una prevalencia del 4%. Todas estas pacientes habían recibido algún tipo de tratamiento dental.

Se documentaron casos de osteonecrosis en mujeres que solo habían recibido tratamiento durante un año, y generalmente se manifestaba después de una extracción dental. El autor del estudio desconoce las razones por las que la osteonecrosis afecta solo a la mandíbula pero especula que podría deberse a que las bacterias pueden adherirse fácilmente a ese hueso después de una extracción dental.

Por otra parte, Gene Emory [2] informa que según un experto de la FDA, los bifosfanatos podrían aumentar el riesgo de cáncer de esófago.

En una carta al NEJM, Wyasowski, de la división de estudios de riesgo de medicamentos de la FDA, dijo que la FDA ha recibido desde que en 1995 se empezó a comercializar el Fosamax (alendronato) hasta la fecha 23 informes de pacientes que desarrollaron tumores esofágicos, ocho de ellas han muerto. En el caso típico, las pacientes desarrollan el cáncer a los dos años de haber empezado el tratamiento.

En Europa y Japón se han detectado 21 casos de cáncer de esófago que involucran a Fosamax, y seis a Actonel (risedronato), Didronel (etidronato) y Boniva (ibandronato). Seis de estos pacientes han muerto.

La esofagitis es un efecto adverso conocido de estos medicamentos, y es la razón por la que las pacientes deben permanecer erguidas al menos media hora después e ingerirlos.

Los médicos no deberían prescribir estos medicamentos a pacientes con esófago de Barrett, un problema frecuente en personas con reflujo gastroesofágico, que también acarrea mayor riesgo de cáncer.

1. Gardner A, Study Links Osteoporosis Drugs to Jaw Trouble, HealthDay Reporter / Washington Post, 1º de enero de 2009; y que hace referencia al siguiente artículo: Sedghizadeh P et al., Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw. An institutional inquiry, J Am Dent Assoc 2008;140(1):1:61-66.
2. Emery G, Esophageal cancer linked to osteoporosis drugs, Reuters, 31 de diciembre de 2008; y que hace referencia a al siguiente artículo: Wyasowski DK, Reports of Esophageal Cancer with Oral Bisphosphonate Use, NEJM 2009;360(1):89-90, disponible en: content.nejm.org/cgi/content/short/360/1/89?query=TOC

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Mensaje enviado por Diego Cano Blanquer a Hemos Leído, 26 de diciembre 2008.

Hoffmann-La Roche, titular de la comercialización del antitumoral Erlotinib (Tarceva) ha comunicado a las autoridades sanitarias canadienses los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes con tumores sólidos avanzados e insuficiencia hepática moderada, frente a pacientes con función hepática normal.

Se constata la alta toxicidad hepática del erlonitib ya que 10 de los 15 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7-9) fallecieron durante el tratamiento o al cabo de 30 días tras la última dosis. Antes de un mes tras el inicio del tratamiento fallecieron 5 pacientes y en 2 casos el desenlace se produjo por fallo hepático, incluyendo un síndrome hepatorrenal.

Estos datos cuestionarían la fiabilidad del valor Child-Pugh 7-9 que establece la ficha técnica como referencia para estimar como moderada una insuficiencia hepática. Concretamente, en el estudio se comprobó que en 6 de los 10 pacientes fallecidos el valor basal de la bilirrubina total era >3 veces el límite de normalidad, lo que se correlacionaría con un daño hepático más bien grave y sugiere que el índice Child-Pugh subestimaría el riesgo hepático en pacientes con tumores sólidos avanzados. En estos casos es frecuente la afectación hepática como consecuencia de metástasis, hepatocarcinomas o colangiocarcinomas y podría comprometer seriamente la eliminación del fármaco, que se produce básicamente por excreción biliar y metabolismo hepático.

El informe del titular de la comercialización refuerza la advertencia de reducir la dosis en caso de insuficiencia hepática moderada, tanto si es por enfermedad previa como por la administración concomitante de otros fármacos hepatotóxicos y extremar los controles analíticos. Recuerda, por último, que en caso de insuficiencia hepática grave no hay estudios que avalen en ningún caso la seguridad del erlonitib.

Para más información:
www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/_2008/index-eng.php
www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/public/_2008/index-eng.php

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Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(288):749.

– Algunos efectos adversos conocidos de los esteroides orales e inyectables son depresión, manía, euforia y delirios.

La administración por vía inhalada o nasal no previene contra complicaciones sistémicas de la terapia con esteroides. Se han notificado casos de insuficiencia adrenal aguda, en ocasiones con consecuencias clínicas graves como hipoglucemia o coma, en pacientes bajo tratamiento con esteroides inhalados, especialmente en niños que recibieron altas dosis de fluticasona [1]. Asimismo se han notificado casos de hipercorticismo en pacientes tratados con esteroides administrados por vía inhalada o nasal [2].

Los trastornos mentales también son efectos adversos conocidos de los esteroides orales e inyectables. Entre ellos se incluyen depresión, manía, euforia y delirios [3,4].

Estos efectos adversos también se han notificados con esteroides administrados por vía inhalada y nasal.

En enero de 2007, Lareb, el Centro de Farmacovigilancia de los Países Bajos, notificó 17 casos de trastornos mentales en niños con edades comprendidas entre 1 mes y 1 año, los cuales recibieron tratamiento con fluticasona inhalada, en monoterapia en 13 casos y en terapia combinada con salmeterol en 4 casos [5]. Entre los efectos adversos se incluyeron: insomnio (2 casos), agitación (4 casos), agresividad (7 casos), ansiedad (2 casos), hiperactividad (4 casos) y comportamiento anormal (3 casos). En 11 casos los síntomas desaparecieron cuando se interrumpió el tratamiento con fluticasona. Solamente se produjo un caso de reexposición positiva con fluticasona.

Un equipo clínico analizó 383 efectos adversos neuropsiquiátricos mencionados en la base de datos del Centro de Control de Uppsala (un centro colaborador de la OMS para el monitoreo de los medicamentos en el mundo), que incluía casos de pacientes entre 2 y 92 años que recibieron tratamiento con un esteroide nasal [6]. Los efectos adversos incluyeron: insomnio, ner­viosismo, depresión, confusión, ansiedad, agitación y labilidad emocional. Los esteroides implicados fueron fluticasona, beclometasona, mometasona y budesonida.

En 87 casos los síntomas desaparecieron tras retirar el esteroide. Los pacientes fueron expuestos de nuevo al esteroide en 34 casos y los síntomas se repitieron en 25 de estos pacientes [6].

Los trastornos neuropsiquiátricos pueden reducir el beneficio esperado del tratamiento por vía inhalada y nasal con esteroides, especialmente cuando estos fármacos se emplean para el tratamiento de enfermedades inocuas como la rinitis alérgica. El procedimiento más adecuado incluye informar a los pacientes (o padres), limitar el régimen de dosis al mínimo aceptable, vigilar los cambios conductuales y considerar la opción de relación causal con el fármaco.

1. Prescrire Rédaction “Corticoides inhalés et insuf­isance surrénale aigue”, Rev Prescrire 2003;23(240):435.
2. Prescrire Rédaction “Hypercorticisme par interaction corticoide inhalé + inhibiteur de la protéase du HIV”, Rev Prescrire 2004;24(250):350-351.
3. “Corticosteroids. Effects on mental state”. In: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press. London. www.medicinescomplete.com accessed 23 July 2007:1 page.
4. Stuart FA et al. “Adverse psychological effects of corticosteroids in children and adolescents”, Arch Dis Child 2005;90(5):500-506.
5. Lareb “Fluticasone inhalation and behavioural changes in children” January 2007. www.lareb.nl accessed 10 February 2007:5 pages.
6. Pokladnikova J et al. “lntranasal corticosteroids and psychiatric disorders”, Drug Saf 2006;29(10):960.

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Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(284):433

– En Francia, entre 1985 y 2002, se notificaron 590 casos de efectos adversos psiquiátricos en pacientes bajo tratamiento con fluoroquinolonas, principalmente casos de confusión, alucinaciones, agitación, delirio, insomnio y somnolencia. Este riesgo es aparentemente mayor en personas de edad avanzada.

– Los casos incluyeron todas las fluoroquinolonas disponibles en el mercado y, en la mayoría de los casos, eran de administración por vía oral.

– La dosis del tratamiento con fluoroquinolonas debe reducirse en caso de insuficiencia renal. La fórmula Cockcroft se utiliza para obtener el aclaramiento de creatinina a partir de los niveles de creatinina en plasma.

En Francia, las fluoroquinolonas constituyen la familia de fármacos no-psicotrópicos que con mayor frecuencia están implicados en la aparición de efectos adversos psiquiátricos.

El centro de farmacovigilancia regional de Burdeos publicó una revisión de 590 reacciones adversas de tipo psiquiátrico a las fluoroquinolonas que tuvieron lugar entre 1985 y 2002, según los datos recogidos en las bases de datos de farmacovigilancia [1].

Los pacientes afectados fueron 273 hombres y 316 mujeres (en uno de los casos no se especificó el sexo). La edad media fue de 66 años.

Entre los informes referentes a las fluoroquinolonas, el 7,4% de los casos incluyeron efectos adversos psiquiátricos, en comparación con el 2,6% para el resto de antibióticos en conjunto (más de 38.000 casos).

Los principales efectos adversos de tipo psiquiátrico fueron confusión (51%), alucinaciones (27%), agitación (13%), delirios (12%), insomnio (8%) y somnolencia (4%).

Otros efectos adversos menos frecuentes incluyeron: amnesia (16 casos), ansiedad (11 casos), manía (9 casos), trastornos mentales (7 casos), depresión (6 casos) y trastornos de la personalidad (6 casos).

Las reacciones fueron graves en el 21,7% de los casos, los cuales requirieron hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria. No se especificó la gravedad en el 42,5% de los casos.

El tratamiento con fluoroquinolonas se interrumpió en el 54,7% de los casos y normalmente los trastornos desaparecieron tras el cese del tratamiento. Se produjeron 11 fallecimientos, uno de ellos atribuido a problemas psiquiátricos: una mujer de 92 años se suicidó tras tomar 800mg/día de pefloxacino por vía oral durante 24 horas.

En 5 casos se reinició el tratamiento con fluoroquinolonas y los efectos adversos volvieron a aparecer (reexposición al fármaco).

La frecuencia de los casos notificados de reacciones farmacológicas adversas y la falta de datos sobre el consumo y las tasas de exposición no es posible comparar los riesgos de cada uno de los fármacos por separado. No obstante, ofloxacino estaba implicado en el 28% de los casos, pefloxacino en el 27,5%, ciprofloxacino en el 24,6%, norfloxacino en el 18,5%, levofloxacino en el 1,2%, esparfloxacino en el 0,8%, enoxacino en el 0,7% y lomefloxacino en el 0,7% [a].

El tratamiento con fluoroquinolonas se administró por vía oral en el 75,3% de los casos, por vía intravenosa en el 24,6%, y como colirio ocular en un caso.

Los trastornos psiquiátricos son efectos adversos conocidos de las fluoroquinolonas, además de los trastornos neurológicos (incluyendo crisis comiciales) también producen fotosensibilidad, trastornos tendinosos y arritmias cardiacas (relacionadas con la prolongación del intervalo QT). Debido al riesgo de trastornos articulares en niños pequeños se debe limitar la exposición a las fluoroquinolonas, tanto en el embarazo como durante el crecimiento [2].

Estos casos sugieren que debe considerarse detenidamente cada prescripción de fármacos de la familia de las fluoroquinolonas, incluso los de administración por vía oral [b]. La mayoría de fluoroquinolonas se eliminan por vía renal y sus efectos adversos normalmente son dosis dependientes. Por lo tanto, debe adaptarse la dosis al estado renal, especialmente en pacientes de edad avanzada. La formula de Cockcroft se usa para estimar el aclaramiento de creatinina a partir de los niveles de creatinina en plasma.

a. La comercialización en Francia de moxifloxacino comenzó en el año 2002, demasiado reciente para su consideración para este estudio [ref. 3].
b. En la 28º Conferencia Anual sobre Farmacovigilancia en Francia, en abril de 2007, los centros de farmacovigilancia regionales en Nantes y Montpellier presentaron un breve informe de los 258 casos recibidos en el periodo 2002-2006; sus datos confirmaron los resultados principales de la revisión correspondiente al periodo 1985-2002 [ref. 4].

1. Doussau de Bazignan A et al. “Effets indésirables psychiatriques des fluoroquinolones: cas notifiés a la pharmacovigilance française”, Rev Med Interne 2006:27(6):448-452.
2. Prescrire Redaction “Profil d’effets indésirables: les fluoroquinolones”, Rev Prescrire 2002;22(231):610-61l.
3. Prescrire International Staff “Monofloxacine”, Prescrire Int 2002;11(62):168·169.
4. Cliffoleau A et al. “Fluoroquinolone psychiatric adverse effects: review of French pharmacovigi­lance database” 11º Congrès Annuel de la Société Française de pharmacovigilance, Toulouse: 11-13 April 2007, Fundamental Clin Pharmacol 2007;21(suppl. I):61 (abstract 300).

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Editado por Boletín Fármacos

El Comité de expertos de la FDA decidió el 11 de diciembre de 2008 recomendar la suspensión de la autorización de las especialidades con β-adrenérgicos de larga duración (LABA) formoterol (Foradil) o salmeterol (Serevent) solos como monoterapia, en el tratamiento del asma, manteniendo las presentaciones que combinan un corticoide inhalado con un LABA (Advair [salmeterol y fluticasona] y Symbicort [formoterol y budesonida]). Ambos medicamentos permanecerán en el mercado para tratar los trastornos relacionados con la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica.

Se calcula que entre el 5 y 6% de la población estadounidense es asmática y un 60-70% de ellos requieren tratamiento. En el 2007 las ventas de Serevent alcanzaron $538 millones y las de Foradil fueron de $362 millones. Durante los primeros nueve meses de 2008, las ventas de Advair fueron de $5.660 millones y las de Symbicort de $209 millones.

En los pacientes asmáticos se produce una inflamación del músculo liso de las vías respiratorias, lo cual provoca que estas se estrechen y el paciente experimenta síntomas como tos, sibilancias, presión en el pecho y falta de aire.

Los β-adrenérgicos actúan relajando el músculo, con lo cual se alivian los síntomas pero no se trata la causa subyacente y se ha observado que cuando estos medicamentos no se acompañan de un corticoesteroide inhalado, pueden incrementar el riesgo de muerte. Muchos pacientes al tomar el β-adrenérgico ven aliviados sus síntomas y dejan de tomar el esteroide que es lo que ayuda a desinflamar las vías respiratorias.

Un ensayo de posmercadeo realizado por GlaxoSmithKline, fabricante de salmeterol, mostró un aumentó estadísticamente significativo de muertes relacionadas con asma (cuatro veces más que con un placebo), de muertes relacionadas con problemas respiratorios (cerca del doble) y de muertes por varias causas (casi el doble). Las exacerbaciones fueron particularmente pronunciadas entre los negros. Por eso, el ensayo se suspendió anticipadamente. En 2003, la empresa incorporó los resultados preliminares a las etiquetas de Serevent y Advair (Gardner, 2008).

De la misma manera, las pruebas con formoterol realizadas por el fabricante, Novartis Pharmaceuticals, hallaron exacerbaciones en quienes tomaban la dosis alta (24 microgramos). Por eso, la única dosis aprobada para comercialización en EE.UU. es de 12 microgramos cada 12 horas (Gardner, 2008).

Las etiquetas de Serevent y Foradil indican que tienen que utilizarse con corticoides y los expertos de seguridad de la FDA habían recomendado que se aumentasen las restricciones para los cuatro fármacos (Foradil, Serevent, Symbicort y Advair), entre las cuales se encontraba la de no usarlos para el tratamiento del asma en los niños. Los especialistas en vías respiratorias de la agencia no estuvieron de acuerdo, afirmando que el riesgo era manejable. Al ver que sus propios expertos no lograban ponerse de acuerdo, la FDA convocó un panel inusitadamente grande de casi 30 asesores independientes.

Los panelistas recomendaron unánimemente que se continuara usando Advair (por un votación de 27 a 0) y Symbicort (26 a 0) en el caso de los adultos. En el caso del Foradil hubo 18 votos por “no” y nueve por “sí” -un voto por “no” significa que los riesgos son mayores que los beneficios- en tanto que en el del Serevent los votos negativos aventajaron a los positivos 17 a 10.

La cuestión de si debería usarse Advair y Symbicort en niños y adolescentes provocó votaciones más cautelosas. Un análisis de la FDA presentado en la reunión afirmaba que los riesgos eran mayores para los niños. Advair está aprobado para niños de cuatro años en adelante, y Symbicort para jóvenes de al menos 12 años. Para el grupo de menor edad, el voto sobre Advair fue de 13 a 11, con tres abstenciones; para los adolescentes se aprobó por 23 votos contra 3. El Symbicort no debe usarse en niños y se aprobó su utilización en adolescentes por 20 a cinco, con dos abstenciones.

Los médicos que tratan a niños asmáticos que no pueden controlarla con dosis bajas de esteroides tienen que escoger entre aumentar la dosis de esteroides (lo que puede atrasar el crecimiento, aumenta la vulnerabilidad a infecciones y puede acarrear cambios en la piel, ojos y huesos) o añadir un β-adrenérgico, con lo que aumenta ligeramente el riesgo de muerte.

Los pacientes no deben dejar de usar ninguno de estos fármacos sin consultarlo primero con su médico, dijo el Dr. John Jenkins, director de la oficina de nuevos medicamentos de la FDA.

Los interesados pueden consultar el informe previo en: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4398b1-01-FDA.pdf. O las alegaciones presentadas por los tres fabricantes de LABAs:
– GlaxoSmithKline en: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4398b1-04-GSK.pdf
– Novartis en: <Novartis en: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4398b1-02-Novartis.pdf >
– AstraZeneca en: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4398b1-03-AstraZeneca.pdf

– Alonso-Zaldivar R Recomiendan retirar dos fármacos contra el asma (beta agonistas de acción prolongada) de efecto extendido, El Nuevo Herald / AP, 12 de diciembre de 2008.
– FDA y β-adrenérgicos de larga duración, Hemos leído…, 15 de diciembre 2008.
– Gardner A, Según un panel de la FDA, los medicamentos para el asma deben permanecer en el mercado, HealthDay (traducido por HispaniCare), 13 de julio de 2008.
– Harris G, FDA Panel Votes to Ban Asthma Drugs, The New York Times, December 12, 2008, http://www.nytimes.com/pages/health/index.html
– Reguladores sanitarios evalúan la medida ante el aumento de muertes entre consumidores, La Jornada (México), 6 de diciembre de 2008.

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Editado por Boletín fármacos de: De Martos, Cristina. El antidiabético Avandia duplica el riesgo de fracturas en mujeres: podrían haberse evitado 30.000 casos, El Mundo.es (España), 10 de diciembre de 2008.

Según una revisión de estudios, rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos), dos fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes tipo 2, debilitan los huesos en las mujeres. A tenor de los resultados, sugieren los autores, “las agencias reguladoras deberían restringir el uso de las tiazolidinedionas [familia a la que pertenecen ambos] en pacientes diabéticas con riesgo de fracturas” [a].

Trece millones de personas seguían un tratamiento con Avandia contra la diabetes tipo 2 en 2007, cuando la revista The New England Journal of Medicine publicó un estudio que relacionaba la ingesta de este antidiabético oral con un aumento del riesgo de infarto. Desde entonces, la literatura científica sobre la seguridad de la rosiglitazona, y la polémica, ha ido creciendo.

Una de las preocupaciones es su efecto nocivo sobre el hueso. Este hecho, que salió por primera vez a la luz a finales de 2006, había pasado a un segundo plano. En los últimos meses, sin embargo, varios ensayos clínicos se han centrado en el riesgo de fracturas asociado al tratamiento a largo plazo con tiazolidinedionas.

“Cuando iniciamos este estudio, sabíamos que existía un vínculo entre estos fármacos y el riesgo de fracturas. No obstante, la magnitud de ese riesgo no había sido evaluada”, ha explicado uno de los autores, Sonal Singh, especialista en medicina interna en la Universidad Wake Forest (EE.UU.).

Él y sus colegas revisaron los datos de 10 trabajos sobre rosiglitazona y pioglitazona y descubrieron que “estos agentes duplican el riesgo de fracturas en mujeres con diabetes tipo 2”, añade Singh, en tratamiento con tiazolidinedionas durante un mínimo de 12 meses. Estos fármacos provocaban también un descenso en la densidad de masa ósea de la columna lumbar y la cadera. En los hombres no se observó ninguna de estas circunstancias.

En términos generales, según estos resultados, entre las mujeres de edades cercanas a los 70 años que usen estos antidiabéticos se producirá una fractura de más por cada 21 pacientes. En el caso de las postmenopáusicas jóvenes (en sus 50), ocurrirá una fractura extra por cada 55 mujeres.

Con el consiguiente impacto para la salud pública. Los cálculos elaborados en este estudio, publicado en Canadian Medical Association Journal, señalan que en 2006 el tratamiento con tiazolidinedionas provocó un exceso de 30.000 fracturas en EE.UU., que podrían haberse evitado con el uso de otros antidiabéticos (metformina, sulfonilureas).

A falta de más investigaciones, los autores sostienen la teoría de que estos fármacos incrementan la adiposidad de la médula ósea al disminuir la actividad de los osteoblastos (células que sintetizan el hueso nuevo). Es probable, además, que estimulen la acción de los osteoclastos, las células que destruyen hueso.

a. Refiere al siguiente artículo: Loke YK et al., Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis, CMAJ 2009;180:32-39. Artículo completo disponible en: www.cmaj.ca/cgi/content/full/180/1/32

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