Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Neumonía intersticial inducida por fármacos
Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(285):510-513.
Arroz de levadura roja chino y rabdomiolisis
Traducido por Boletín Fármacos: Rev Prescrire 2007;27(287):675-676.
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Neumonía intersticial inducida por fármacos
Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(285):510-513.
Normalmente la neumonía intersticial se desarrolla en forma gradual. Los signos y síntomas no son específicos y generalmente incluyen disnea, tos, fatiga y pérdida de peso. En otros casos el inicio es agudo, a veces semejante a un síndrome gripal. La neumonía intersticial puede derivar en una insuficiencia respiratoria aguda y en ocasiones en un deterioro gradual de la función respiratoria y en una fibrosis pulmonar que progresa a insuficiencia respiratoria. La fibrosis no remite cuando se interrumpe el factor causal.
– Existen numerosas causas de neumonía intersticial, incluyendo los fármacos.
– Generalmente, amiodarona induce una enfermedad pulmonar lenta e insidiosa.
– Metotrexato induce una enfermedad pulmonar aguda. La mayoría de los fármacos citotóxicos producen enfermedades pulmonares y fibrosis dosis-dependientes crónicas, en algunos casos mucho después del cese de tratamiento.
– Otros fármacos implicados incluyen nitrofurantoína, antiandrógenos no esteroideos, fármacos que inducen las enfermedades del tejido conectivo, laxantes de aceite mineral, y muchos otros fármacos, algunos de los cuales son conocidos por producir reacciones de hipersensibilidad.
– En la práctica, para los casos de neumonía intersticial debe valorarse una posible causa de origen farmacológico, ya que, por regla general, los síntomas mejoran tras la retirada del fármaco, a menos que ya haya empezado a desarrollarse la fibrosis.
El término “neumonía intersticial” hace referencia a un grupo heterogéneo de trastornos pulmonares que se desarrollan en el parénquima pulmonar, es decir, los alvéolos, el epitelio alveolar, el endotelio capilar y los espacios entre estas estructuras [1].
Algunos casos están relacionados con la administración de un determinado fármaco. Si el fármaco se identifica en forma temprana, puede retirarse antes de que se desarrolle insuficiencia respiratoria o fibrosis irreversible.
Comienzo insidioso habitual; en ocasiones progresión fatal
Las manifestaciones clínicas son variables y dependen del tipo de trastorno intersticial desarrollado.
Normalmente el comienzo es insidioso y gradual y los síntomas son inespecíficos (disnea, tos, fatiga y pérdida de peso). En otros casos el comienzo es agudo y severo: además de los síntomas respiratorios, algunos pacientes presentan un síndrome predominantemente gripal [1].
También pueden presentar hemoptisis y dolor torácico. Los otros signos y síntomas pueden ser los derivados del trastorno causal.
Radiografía: poco específica. En la mayoría de los casos los hallazgos de la radiografía de tórax no son específicos. Las anomalías intersticiales son difusas con micromódulos asociados con un aumento de la reticulación, formando un patrón reticulonodular. Las anomalías radiográficas no se correlacionan con la gravedad clínica. A veces la enfermedad pulmonar se detecta en forma casual en una radiografía indicada para otros motivos exploratorios. En otros casos, la radiografía pulmonar puede ser casi normal [1,2].
Las investigaciones funcionales muestran un síndrome ventilatorio restrictivo con una reducción en la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO).
Otras pruebas diagnósticas pueden ayudar a evaluar el grado de insuficiencia respiratoria y sus consecuencias a nivel cardiaco y detectar un factor causal; entre estas pruebas se incluyen análisis de laboratorio específicos para un síndrome inflamatorio o trastorno autoinmune, lavado broncoalveolar y, en algunos casos, biopsia pulmonar.
Dos tipos de progresión, en ocasiones fatal. Bajo ciertas circunstancias, la neumonía intersticial puede suponer una amenaza para la vida del paciente.
La neumonía intersticial aguda comienza con tos seca de inicio abrupto, disnea, fiebre y en ocasiones insuficiencia respiratoria aguda [1,2].
En otras presentaciones, el deterioro de la función pulmonar es lento y gradual.
A veces la fibrosis pulmonar se desarrolla tras una enfermedad intersticial pulmonar aguda o crónica y a menudo progresa a insuficiencia respiratoria. La fibrosis no cede cuando se retira el agente causal.
Escasa identificación causal
Se conocen muchas enfermedades subyacentes que producen neumonía intersticial; entre ellas se incluyen: infecciones; cáncer; enfermedades por polvos inorgánicos (asbestosis, silicosis, etc.), partículas orgánicas (pulmón del granjero, excrementos de pájaros), tabaco o gas; neumonía por aspiración por trastornos de la deglución; sarcoidosis; secuelas del síndrome de distrés respiratorio agudo; enfermedades del tejido conectivo (lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, esclerodermia, etc.); radiación ionizante; y numerosos fármacos [1].
La causa se identifica en muy pocas ocasiones. Generalmente, la causa de la neumonía intersticial no se identifica. En ocasiones, la neumonía intersticial idiopática progresa a insuficiencia respiratoria y fibrosis [1].
Muchos fármacos implicados. Muchos productos farmacéuticos pueden producir una neumonía intersticial. Es probable que muchos de los casos idiopáticos se deban a fármacos causantes sin identificar [3].
Resulta particularmente satisfactorio identificar una causa de origen farmacológico, cuando el cese del tratamiento a menudo conduce a una mejora del estado clínico del paciente o previene la progresión a fibrosis.
Amiodarona: progresión lenta e insidiosa
Los efectos adversos pulmonares del fármaco amiodarona son frecuentes y graves, e incluyen neumonía intersticial, infiltración alveolar y, a veces, progresión a fibrosis. En ocasiones la pleura también se ve afectada [4-6].
A menudo la toxicidad de amiodarona es dosis-dependiente, pero las reacciones de hipersensibilidad pueden producirse a bajas dosis. El comienzo es insidioso. El daño pulmonar se desarrolla entre algunos meses y varios años después del comienzo del tratamiento.
La vida media de eliminación plasmática del fármaco es larga, 50 días de media, pero puede variar sustancialmente entre un paciente y otro, con una oscilación entre 20 y 100 días. Esto significa que los efectos farmacológicos de amiodarona pueden continuar durante varios meses tras la finalización del tratamiento y que los efectos adversos pueden progresar o incluso manifestarse tras la retirada de amiodarona [4,5].
Por esta misma razón, la regresión se produce con lentitud tras la retirada del fármaco.
En algunas ocasiones también se presentan otros efectos adversos de amiodarona, como trastornos hepáticos o tiroideos.
Metotrexato: daño pulmonar agudo
Los efectos adversos pulmonares se producen entre el 3% y el 7% de los pacientes que reciben tratamiento con metotrexato, incluso en las dosis semanales menores que se emplean para el tratamiento de la artritis reumatoide o la psoriasis [7-10].
A veces la neumonía intersticial cursa con afectación pleural o edema pulmonar [7].
Los síntomas clínicos se desarrollan gradualmente durante algunos días e incluso semanas e incluyen tos seca, disnea (en ocasiones severa) y fiebre, a menudo alta. La radiografía de tórax muestra opacidades intersticiales y alveolares difusas, predominantemente en las bases pulmonares. También se caracteriza por la presencia de hipereosinofilia circulante [7-10]. Esto implica un mecanismo de tipo inmunoalérgico. Generalmente, estas formas mejoran tras la retirada de metotrexato, pero otras veces progresa a fibrosis. Además, metotrexato presenta efectos inmunosupresores y debe valorarse un posible inicio de una infección pulmonar intercurrente.
Fármacos citotóxicos convencionales: neumopatía crónica y fibrosis. Varios tratamientos quimioterápicos contra el cáncer pueden producir lesiones intersticiales difusas [7].
La afectación pulmonar con progresión a fibrosis se produce en aproximadamente el 10% de los pacientes que reciben tratamiento con bleomicina y resulta fatal en el 1-2% de los pacientes. Generalmente, la tos seca y la disnea aparecen varios meses después de la finalización del tratamiento con bleomicina. Se trata de un efecto adverso dosis-dependiente y acumulativo. La administración conjunta de fármacos citotóxicos (especialmente cisplatino), así como radioterapia y factores de crecimientos leucocitarios, aumentan el riesgo [11].
Un número cada vez mayor de fármacos citotóxicos se han visto implicados en neumonías intersticiales. Por ejemplo, busulfán produce daño pulmonar, incluido fibrosis pulmonar de comienzo lento en aproximadamente el 4% de los pacientes, que a menudo se desarrolla varios años después del inicio del tratamiento; el riesgo aumenta con la duración del tratamiento [7].
Carmustina también produce fibrosis pulmonar de inicio lento en hasta el 30% de los pacientes (especialmente cuando la dosis acumulada supera los 1,4gr/m2), a menudo varios años después del inicio del tratamiento [7].
Ciclofosfamida produce daño pulmonar en menos del 1% de los pacientes; en ocasiones causa fibrosis, particularmente con radioterapia concomitante [7,12].
También es el caso de mitomicina (dosis-dependiente acumulativo), alcaloides de la vinca y procarbazina.
También se han notificado casos con clorambucil, gemcitabina, irinotecán y melfalán [3,7,13,14].
La radioterapia también puede producir fibrosis pulmonar [7].
Inhibidores de la tirosina quinasa. Se envió una solicitud de comercialización a la Agencia Europea del Medicamento para el fármaco gefitinib, un inhibidor oral de la tirosina quinasa, para el tratamiento del cáncer. La solicitud se retiró en el año 2005 cuando los ensayos clínicos demostraron una eficacia limitada y la presencia de efectos adversos graves, incluida la neumonía intersticial (15,16). Se han notificado algunos casos con imatinib y erlotinib (3,17).
Nilutamida y otros antiandrogénicos no esteroideos
Se han notificado 78 casos de neumonía intersticial asociada con bicalutamida u otros antiandrogénicos no esteroideos, flutamida o nilutamida, a la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) entre 1998 y 2000. Catorce pacientes fallecieron por insuficiencia respiratoria.
La incidencia estimada de neumopatía fue superior con nilutamida (0,77%) que con flutamida (0,04%) o bicalutamida (0,01%) (18,19).
Nitrofurantoína
Se han relacionado dos tipos de daño pulmonar con el fármaco nitrofurantoína [20-22]. La incidencia estimada de neumopatía aguda grave fue de 1 caso por cada 5.000 prescripciones y la incidencia estimada de neumopatía crónica con hospitalización fue de 1 caso por cada 750 pacientes tratados durante varias semanas o meses [20].
La neumopatía aguda comienza de manera repentina, con fiebre, tos, disnea, dolor torácico, escalofríos y a menudo hipereosinofilia. Los síntomas se manifiestan en el plazo de horas o días tras el comienzo del tratamiento y generalmente mejoran tras la retirada del tratamiento [22].
El daño pulmonar subagudo o crónico, incluida neumonía intersticial y fibrosis pulmonar, se desarrolla en forma gradual durante tratamientos a largo plazo. Se asocian con signos pulmonares y fatiga. El daño pulmonar no siempre es reversible, particularmente cuando ya se ha desarrollado la fibrosis.
Se han notificado fallecimientos en ambos tipos de neumopatías [20-22].
Fármacos que inducen la inflamación del tejido conectivo
La inflamación del tejido conectivo, como el lupus eritematoso diseminado, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la esclerodermia, el síndrome de Goujerot-Sjögren, la polimiositis y la dermatomiositis pueden producir neumonía intersticial [1].
A veces los fármacos que pueden producir inflamación de tejido conectivo inducen una neumonía intersticial mediante este mecanismo. Éste es el caso particular de interferón, penicilamina, antagonistas TNF-alfa y leflunomida [3,23-26].
Parafina
La neumonía lipoidea es una complicación clásica del tratamiento con aceites minerales como la parafina, debido a la broncoaspiración en pacientes con trastornos de la deglución (27). En ocasiones progresa a fibrosis pulmonar [27].
Muchos otros fármacos
Se han notificado casos de neumonía intersticial con muchos otros fármacos. Algunos son conocidos por desencadenar reacciones de hipersensibilidad, mientras que en otros casos se desconoce el mecanismo.
Estos fármacos incluyen: factores de crecimiento leucocitario (filgrastim); antiepilépticos (carbamazepina); fármacos cardiovasculares (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, betabloqueantes, flecainida y estatinas); antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como fluoxetina; tricíclicos; y venlafaxina); bupropión (anfebutamona); derivados del cornezuelo del centeno (bromocriptina); fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs); sales de oro; alopurinol; y minociclina [3,28,30].
Conclusión: Un diagnóstico a menudo complicado
La neumonía intersticial de origen farmacológico no es una enfermedad poco habitual y puede llegar a ser grave. El diagnóstico es difícil y frecuentemente se produce con retraso debido a que los signos y síntomas son poco específicos. Numerosos fármacos pueden producir neumonía intersticial.
Merece la pena investigar una causa de origen farmacológico ya que la retirada del fármaco causante puede llevar a la mejora del paciente, a menos que ya se haya comenzado a desarrollarse fibrosis.
Referencias
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9. Prescrire Editorial Staff “Pneumopathies dues au methotrexate” Rev Prescrire 1993;13(129):265.
10. Prescrire Editorial Staff “Methotrexate: pneumonitis” Prescrire Int 2004;13(71):105.
11. “Bleomycin sulfate”. In: “Martindale the Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com accessed 19 February 2007:11 pages.
12. “Cyclophosphamide”. In: “Martindale the Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com accessed 19 February 2007:15 pages.
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15. Prescrire Editorial Staff “Gefitinib: fatal pneumopathy” Prescrire Int 2003;12(66):142.
16. Prescrire Rédaction “Gefitinib: retrait d’une demande d’AMM” Rev Prescrire 2005;25(258):103.
17. Prescrire Editorial Staff “Erlotinib” Prescrire Int 2006;15(83):86-89.
18. Prescrire Editorial Staff “Non steroidal amiandrogens: pneumonitis” Prescrire Int 2003;12(66):141.
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20. Merivuori T and Kalliokoski A “Nitrofurantoin and pulmonary adverse reactions” TABU 2005;5:59-61.
21. Prescrire Editorial Staff “Nitrofurantoin: pulmonary adverse effects” Prescrire Int 2003;12(63):23.
22. “Nitrofurantoin”. In: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com accessed 19 February 2007:6 pages.
23. “Interferon alfa”. In: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com accessed 19 February 2007:26 pages.
24. “Penicillamine”. In: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com accessed 19 February 2007:J6 pages.
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27. Prescrire Rédaction “Huile de paraffine par voie nasale: restrictions” Rev Prescrire 1998;18(182):195.
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29. “Filgrastim”. In: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com accessed 19 February 2007:9 pages.
30. Prescrire Rédaction “Statines: pneumopathie interstitielle, dermatoses, et peut-être troubles de l’érection” Rev Prescrire 2005;25(265):672.
Arroz de levadura roja chino y rabdomiolisis
Traducido por Boletín Fármacos: Rev Prescrire 2007;27(287):675-676.
– El arroz fermentado con “levadura roja” es un remedio tradicional chino que contiene varias estatinas en forma natural. Los preparados basados en el arroz de levadura roja se comercializan como medicamentos hipolipemiantes, a menudo en forma de cápsulas, aunque oficialmente tiene el estatus de suplemento dietético.
– Los casos de rabdomiolisis han atraído la atención sobre los riesgos asociados con estos productos: El estatus de “suplemento dietético” no aporta ninguna garantía sobre la composición o la calidad de estos preparados.
– En la práctica, es mejor ser cautos a la hora de tomar suplementos dietéticos de origen vegetal. Los pacientes deben recibir información de los riesgos asociados con el empleo de estos productos y deben preferirse los tratamientos farmacológicos habituales.
El arroz fermentado con “levadura roja” es un remedio tradicional chino. Se obtiene de varias maneras, principalmente mediante la extracción del arroz fermentado con la levadura Monascus purpureus [1]. Entre las sustancias producidas durante el proceso de fermentación se incluyen las monacolinas, algunas de las cuales tienen la misma estructura química que las estatinas que se emplean en los productos terapéuticos en humanos [2,3]. Los suplementos dietéticos se comercializan, a menudo en forma de cápsulas bajo la denominación de “arroz de levadura roja”, por sus efectos hipolipemiantes y para “mejorar la circulación sanguínea” [a,b] [4].
Casos de rabdomiolisis. Se han publicado en detalle casos de daño muscular en pacientes que tomaban preparados de arroz de levadura roja (arroz fermentado con levadura roja) [5-7].
Por ejemplo, un varón de 50 años presentó dolor y debilidad muscular tras tomar de forma regular un suplemento dietético de este tipo durante un mes [5]. Dos meses después la tasa sérica de actividad de creatina fosfoquinasa (CPK) era más de dos veces el límite superior normal. Tres semanas después de la interrupción del suplemento dietético, sus síntomas desaparecieron y su tasa de actividad de CPK se normalizó y volvió a aumentar 8 meses después cuando comenzó a tomar de nuevo el preparado [5].
Se produjo otro caso de rabdomiolisis en una mujer que estuvo tomando un preparado de arroz de levadura roja y otras plantas (ajo y raíz de danshen) durante 2 meses. La paciente, receptora de un trasplante renal, también tomaba otros fármacos, como ciclosporina y diltiazem [6]. Su tasa de actividad de CPK se normalizó dos semanas después de la retirada del suplemento dietético. Se sospechó una posible interacción entre ciclosporina y diltiazem (dos inhibidores enzimáticos) y la presencia de estatinas en el preparado (también metabolizado por el sistema citocromo P450) [6,8].
Se produjo otro caso en una mujer de 61 años con hiperlipemia que había interrumpido el tratamiento con simvastatina debido a la presencia de dolor muscular y una tasa elevada de actividad de CPK [7]. Una vez que la tasa de actividad de CPK se normalizó, sustituyó el tratamiento con simvastatina por un preparado de arroz de levadura roja. Unas dos semanas después experimentó de nuevo dolor muscular y un aumento de la tasa de actividad de CPK. El dolor muscular desapareció y la tasa de actividad de CPK se normalizó en menos de un mes tras la interrupción del preparado.
Estos efectos adversos musculares son congruentes con el perfil de efectos adversos conocidos de las estatinas [8].
Riesgos asociados con los suplementos dietéticos. El estatus de “suplemento dietético” no garantiza un control de calidad adecuado [9]. Además, el hecho de que se empleen varios métodos para fabricar los suplementos dietéticos con arroz de levadura roja chino implica que la composición es variable [c].
La adulteración de los suplementos dietéticos de origen vegetal con fármacos sintéticos constituye una práctica de amplio uso [d]. En los casos notificados de rabdomiolisis, no es posible decir si los trastornos se debieron a la presencia natural de estatinas o por la adición fraudulenta de estatinas sintéticas para incrementar la potencia del producto “natural” [1].
Tenga precaución con los suplementos dietéticos de origen vegetal e informe a los pacientes en forma clara. Los pacientes con hiperlipemia deben intentar primero las medidas preventivas cardiovasculares, como el cambio del estilo de vida [8].
Cuando se prevé la terapia farmacológica, es mejor usar el fármaco de perfil definido y de eficacia probada en términos de morbilidad y mortalidad (pravastatina o simvastatina); el estatus de fármaco y la autorización de comercialización ofrecen mejores garantías [8].
No hay motivo para emplear productos con el estatus de suplementos dietéticos; no hay garantías de su composición, eficacia o seguridad.
Algunos pacientes se ven tentados a usar productos “naturales” para automedicarse. Deben recibir información del aumento del riesgo de efectos adversos de tipo muscular en caso del uso concomitante de preparados de arroz de levadura roja chino.
En pocas ocasiones los pacientes comentan de manera espontánea que están tomando algún remedio a base de hierbas [10]. Se les debe preguntar específicamente sobre los remedios a base de hierbas si aparece el dolor muscular, especialmente si se produce un aumento de la tasa de actividad de las enzimas marcadoras.
Notas
a. Un ensayo aleatorizado, de doble ciego, de 12 asemanas, que comparó las cápsulas de arroz de levadura roja chino con las cápsulas de polvo de arroz normal en 83 pacientes con hiperlipemia y sometidos a una dieta, sugirió un efecto hipolipemiante estadísticamente significativo [ref. 4]. No hallamos ensayos que lo comparasen con pravastatina o simvastatina.
b. Estos preparados continen naturalmente monacolinas, incluido lovastatina. Lovastatina es una estatina que también puede sintetizarse y que se comercializa en muchos países, entre ellos EE.UU., con el estatus de producto medicinal [refs. 1,11].
c. Un control de calidad de 10 muestras identificó varias monacolinas: sólo dos muestras tuvieron una composición similar a la del producto de referencia [ref. 2].
d. Por ejemplo, el 23,7% de las 2.609 muestras de remedios vegetales tradicionales chinos que se analizaron durante el periodo de un año en Taiwán contenían fármacos como esteroides, fármacos anti-inflamatorios no esteroidesos, sildenafil, etc. [refs. 12,13].
Referencias
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6. Ramesh Prasad GY et al. “Rhabdomyolysis due to red yeast rice (Monascus purpureus) in a renal transplant recipient” Transplantation 2002;74(8):1200-1201.
7. Mueller PS “Symptomatic myopathy due to red yeast rice” Ann Intern Med 2006; 145 (6): 474-475.
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