Sitagliptina: Diabetes tipo 2: Eficacia limitada, demasiados interrogantes
Traducido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2007;27(289):805-808.

Resumen

– Existen muchos fármacos disponibles en el mercado para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero únicamente metformina y glibenclamida poseen un impacto demostrado sobre la morbilidad y la mortalidad (sólo morbilidad en el caso de glibenclamida). Si la monoterapia con uno de estos fármacos resulta inefectiva, existe la opción de interrumpir el control glucémico estricto, combinar los dos fármacos o añadir insulina.

– Sitagliptina, un inhibidor hipoglucemiante de DPP-4 (dipeptidil dipeptidasa 4), la enzima responsable del catabolismo de las incretinas fisiológicas, es la última incorporación a la lista de fármacos hipoglucemiantes orales.

– No se ha estudiado el efecto de sitagliptina sobre los criterios de valoración de morbilidad o mortalidad.

– Cinco ensayos controlados con placebo con una duración entre 18 y 24 semanas han evaluado la monoterapia con sitagliptina (3 ensayos), sitagliptina en combinación con metformina, o sitagliptina en combinación con pioglitazona. Estos ensayos demostraron que sitagliptina inducía una reducción limitada en los niveles de hemoglobina glicosilada, que normalmente permanecía por encima del límite del 7% empleado habitualmente para definir el control glucémico adecuado.

– Un ensayo que comparó la combinación sitagliptina más metformina frente a glipizida más metformina y una comparación directa de sitagliptina frente a glipizida, ofreció un nivel muy bajo de evidencia para demostrar de forma convincente la no-inferioridad de la combinación con sitagliptina.

– En un ensayo la combinación sitagliptina más metformina resultó significativamente más efectiva sobre los niveles de hemoglobina glicosilada que otros fármacos empleados en monoterapia.

– A corto plazo, los efectos adversos principales de sitagliptina son náuseas y estreñimiento. A largo plazo, existe un riesgo de infecciones, especialmente infecciones de las vías respiratorias superiores. También se han notificado casos de depresión. En ocasiones sitagliptina aumenta los niveles de creatinina. Los datos farmacológicos sugieren que puede producirse un posible aumento del riesgo de cáncer y de trastornos musculares y neurológicos.

– En resumen, ya sea en monoterapia o en terapia combinada, los efectos hipoglucemiantes de sitagliptina, hasta el momento estudiados como criterios de valoración secundarios, son demasiado modestos, dados los planteamientos de seguridad pendientes, para recomendar su uso en pacientes con diabetes tipo 2.

En pacientes con diabetes tipo 2, sitagliptina sólo tiene un impacto limitado sobre los niveles de hemoglobina glicosilada. Ni los beneficios clínicos ni los riesgos potenciales se han documentado de forma adecuada a largo plazo. Resulta más aconsejable continuar el uso de fármacos como metformina y glibenclamida, que se caracterizan por una eficacia clínica demostrada.

Existen muchos fármacos, pertenecientes a varias familias farmacológicas, disponibles en el mercado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 [1]. Sin embargo, solamente metformina, una biguanida, posee un impacto probado sobre la morbilidad y la mortalidad, mientras que glibenclamida, una sulfonilurea hipoglucemiante, tiene un impacto probado sobre la morbilidad.

Sitagliptina (Januvia®, MSD Chibret) es el primer medicamento de administración por vía oral de la clase farmacológica de inhibidores de la dipeptidil dipeptidasa 4 (DPP-4), una enzima que cataboliza las incretinas [a]. Los términos de la comercialización en Europa estipulan que debe emplearse en combinación con metformina o una glitazona, mientras que la monoterapia con sitagliptina ha recibido la aprobación en Estados Unidos [b] [2,3].

¿El balance riesgo-beneficio de sitagliptina, usado en monoterapia o en combinación con otros fármacos, presenta alguna ventaja sobre fármacos como metformina o glibenclamida? ¿Representa la sitagliptina una opción terapéutica para aquellos pacientes en los que la terapia con metformina o glibenclamida resulta inadecuada, distinta a la interrupción del control glucémico estricto, la combinación de los dos fármacos o la adición de insulinoterapia [4]?

La evaluación clínica de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 no logra responder a estas preguntas satisfactoriamente [5-13]. Dos estudios de determinación de dosis mostraron que sitagliptina era más efectiva sobre los niveles de hemoglobina glicosilada a una dosis de 100mg/día [6]. Las dosis diarias de 100 y 200mg han sido analizadas en varios ensayos aleatorizados con doble ciego, pero la eficacia se midió en términos de niveles de hemoglobina glicosilada en vez de resultados clínicos.

No se ha evaluado el uso de sitagliptina en pacientes tratados con una sulfonilurea hipoglucemiante ni se ha comparado con una combinación de insulina y metformina o con una sulfonilurea.

. La tabla muestra los resultados de los ensayos controlados con placebo. Sitagliptina fue significativamente más efectivo que el placebo sobre el nivel de hemoglobina glicosilada, pero sólo de forma modesta: empleado en monoterapia o en terapia combinada, sitagliptina redujo los niveles medios de hemoglobina glicosilada en un 0,7% por término medio, y un 36-47% de los pacientes alcanzaron el nivel de hemoglobina glicosilada objetivo del 7% o inferior en comparación con el 16-23% de los pacientes del grupo placebo [5,6]. No parece que sitagliptina afecte al metabolismo lipídico [5].

Otro ensayo que incluyó 91 pacientes con insuficiencia renal mostró que sitagliptina era significativamente más efectiva sobre los niveles de hemoglobina glicosilada que el placebo, a una dosis de 25 mg/día en pacientes con diálisis y 50 mg/día en otros pacientes [5].

. Un ensayo que comparó la combinación sitagliptina más metformina frente a glipizida más metformina incluyó 1.172 pacientes bajo tratamiento con metformina con un nivel medio de HbA1C del 7,5% [7,8,11]. Aproximadamente un 60% de los pacientes en cada grupo presentó un nivel de hemoglobina glicosilada inferior al 7% al final del ensayo. Sólo el 22% de los pacientes en el grupo de glipizida recibió la dosis máxima de 20mg/día y un 42% recibió menos de 10mg/día. La tasa de retirada por ineficacia del tratamiento fue mayor en el grupo sitagliptina más metformina (15% frente a 10%).

Después de 24 semanas de tratamiento, la combinación glipizida más metformina pareció más efectiva pero la reducción en el nivel de HbA1C fue similar en ambos grupos en la semana 52 (0,67%).

En un estudio de determinación de dosis (unos 125 pacientes por grupo), glipizida fue significativamente más efectiva a la hora de reducir los niveles de glucosa que sitagliptina.

La Agencia Europea del Medicamento concluyó que no se había determinado la no-inferioridad de sitagliptina frente a glipizida [7].

Un ensayo de doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, que incluyó 1.091 pacientes con diabetes tipo 2 comparó sitagliptina con metformina y con la combinación de ambos fármacos [14]. El 9% de los pacientes en el grupo placebo alcanzó un nivel inferior al 7% de hemoglobina glicosilada, frente al 20% de los pacientes tratados con sitagliptina, 23% con metformina 1.000mg, 38% con metformina 2.000mg, y entre 43-66% con las combinaciones de metformina más sitagliptina.

El principal efecto adverso de exenatida, un análogo de la incretina que Prescrire analizó en el año 2007, es la presencia de náuseas [15]. Sitagliptina inhibe el catabolismo de las incretinas y, por lo tanto, también podría producir este efecto adverso.

Además, DPP-4 posee una estructura similar a la proteína CD26 presente en la superficie de los linfocitos y que modula su función [5]. Los inhibidores de DPP-4 no específicos tienen propiedades inmunosupresoras in vitro [5]. Sitagliptina se asoció con un aumento de la frecuencia de adenoma y carcinoma hepático en ratas [16].

Sitagliptina se une a los receptores serotonérgicos. Se observaron trastornos neurológicos y musculares en perros que recibieron altas dosis del fármaco [5].

El perfil de efectos adversos de sitagliptina se determinó en 1.538 pacientes tratados con sitagliptina en comparación con 778 pacientes que recibieron un placebo en ensayos comparativos con una duración máxima de 6 meses. Asimismo, también se determinó en 1.116 pacientes tratados con sitagliptina en comparación con 355 pacientes que recibieron un placebo durante al menos un año (estudios de determinación de dosis, ensayos no-comparativos, estudios de seguimiento de ensayos comparativos) [5]. No existen datos de farmacovigilancia, pero se prevé un plan de gestión de riesgos [9].

. En los ensayos clínicos a corto plazo, la presencia de náuseas fue más frecuente con sitagliptina 100mg/día (3,3% de pacientes) y 200mg/día (7,5%; p<0,05) que con placebo (1,6%) [5].

También la incidencia de estreñimiento fue superior con sitagliptina (1,8% con 100mg, 2,4% con 200mg, 1% con placebo). Sitagliptina no afectó al apetito o al peso corporal [5].

Los ensayos clínicos a largo plazo, a diferencia de los estudios a corto plazo, mostraron un aumento de la incidencia de las infecciones en los pacientes que utilizaron sitagliptina, particularmente infecciones de las vías respiratorias superiores (11,4% con 100mg, 14,8% con 200mg y 7,1% en pacientes no expuestos) [5].

precaución. La incidencia de cáncer en los ensayos clínicos a corto plazo fue del 0,7% con sitagliptina 100mg, 0,9% con sitagliptina 200mg y 0,5% con placebo [6]. La corta duración de estos ensayos y el reducido número de casos descarta que se pueda llegar a conclusiones firmes. En los ensayos clínicos de largo plazo se diagnosticaron cinco casos de cáncer entre los pacientes tratados con sitagliptina 100mg (1,2%), mientras que no se produjeron casos en los tratados con sitagliptina 200mg o en los pacientes no expuestos al fármaco [5,15].

. En los ensayos clínicos a largo plazo, se notificaron 13 casos de depresión con sitagliptina y ningún caso con placebo [5]. Sólo cinco de estos pacientes tenían un historial previo de depresión, insomnio o ansiedad.

Se produjo un incremento del 400% del riesgo de suicidio o de ideas suicidas con sitagliptina [9].

La mialgia fue más frecuente con sitagliptina (aproximadamente 4% frente a 2%) en los ensayos clínicos a largo plazo [5].

En los ensayos clínicos a corto plazo, la incidencia de reacciones neurológicas (temblores, mareos) y trastornos musculares no aumentaron con sitagliptina [5].

. Tras el comienzo del tratamiento con sitagliptina, se observó un aumento dosis-dependiente en los niveles de creatinina [5]. Se observó un incremento de los niveles de creatinina de 3mg/litro (27 µmol/litro) o más en comparación con los valores de referencia iniciales en el 3,6% de los pacientes tratados con sitagliptina y en el 2,5% de los pacientes no expuestos al fármaco en los ensayos clínicos a largo plazo [5].

Según los resultados de los ensayos comparativos, se calcula que, de media, cada año se producen hipoglucemias en el 6,4% de los pacientes tratados con sitagliptina 100mg, 3,4% de los pacientes tratados con 200mg y 2,6% de los pacientes con placebo; las diferencias no son significativas, pero estos datos justifican una farmacovigilancia estrecha del fármaco [5].

Pocos datos. Sitagliptina no fue teratogénico en ratas o conejos, pero no se disponen de datos en humanos [12].

: poco frecuentes en apariencia. La isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450 metaboliza aproximadamente el 20% de la dosis de sitagliptina [8]. No se detectaron interacciones importantes en los ensayos clínicos [10], pero en este caso también se requiere farmacovigilancia estrecha.

La evaluación clínica de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 resulta decepcionante. Su administración en monoterapia o en combinación con metformina o pioglitazona posee un efecto limitado sobre el nivel de hemoglobina glicosilada, con lo que sólo se alcanza un control satisfactorio de la diabetes en una minoría de pacientes. En particular, no se ha demostrado que tenga un impacto sobre la morbilidad o mortalidad y aún no se ha determinado si sitagliptina es al menos tan efectiva como una combinación de metformina y una sulfonilurea hipoglucemiante.

Los datos sobre los efectos adversos son limitados pero surge la posibilidad de un aumento del riesgo de infecciones, cáncer y depresión.

Simplemente quedan demasiados interrogantes pendientes para que se recomiende sitagliptina a los pacientes con diabetes tipo 2. Resulta más adecuado continuar con los tratamientos habituales.

a. Las incretinas son hormonas intestinales que estimulan la secreción de insulina postpandrial [refs. 1,3].

b. Nuestro análisis concluyó que ni la pioglitazona ni la rosiglitazona (las dos glitazonas comercializadas en Francia) deben emplearse como tratamiento de primera línea debido a sus balances de riesgos-beneficios negativos [refs. 3,17].

Ensayo de doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2

Referencias:
* Diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo.
NS: Diferencia estadísticamente no significativa.
(a) Diferencia estadísticamente significativa en comparación con monoterapia.

Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en búsquedas prospectivas continuas de listas de contenidos de las principales revistas internacionales, Current Contents-Clinical Medicine, y boletines miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) en la biblioteca de Prescrire; consulta rutinaria de los libros de texto de farmacología clínica (Martindale The Complete Drug Reference, etc.); y consulta rutinaria a los sitios web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y de la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA), hasta la fecha del 17 de septiembre de 2007.

También realizamos búsquedas en las siguientes bases de datos: Embase/Excerpta Medica Drugs and Pharmacology (1991-3^er trimestre de 2007), Medline (1966-2ª semana de agosto de 2007), Reactions (1983-Julio de 2007), The Cochrane Library (CDSR, DARE, Central, HTA, NHSEED; 2007 número 3), y los siguientes sitios web: CADTH, CVZ, DERP, INAMI, NICE, Scottish Consortium y SIGN, hasta la fecha del 20 de agosto de 2007.

A pesar de nuestra solicitud de información, MSD-Chibret no nos aportó documentación alguna.

1. Prescrire Rédaction “Différentes families d’antidiabétiques”, Rev Prescrire 2007;27(285):487.
2. U.S. Food and Drug Administratíon – Center for Drug Evaluation and Research “Application number: 21-995 – Approved labeling” undated: l3 pages.
3. Prescrire Editorial Staff “Rosiglitazone and pioglitazone”, Prescrire Int 2002;11(62):170-176.
4. Prescrire Editorial Staff “Insuline in type 2 dia­betes”, Prescrire Int 2005;14(79):187-193.
5. U.S. Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research “Application num­ber: 21-995 Medical review” 31 August 2006: 214 pages.
6. U.S. Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research Administration – “Application num­ber: 21-995 Statistical review” 18 September 2006: 49 pages.
7. Scott R et al. “Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes”, Int J Clin Pract 2007;61(1):171-180.
8. Raz I et al. “Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor as sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus”, Diabetologia 2006;49(11):2564-2571.
9. European Medicines Agency – CHMP “European Public Assessment Report (first version) – Januvia Scientific discussion”: 39 pages; posted on EMEA website: 21 March 2007.
10. Commission of the European Communities “’Summary of Product Characteristics Januvia 25mg” 21 March 2007: 31 pages.
11. Nauck MA et al. “Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliplin, com­pared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized double-blind, non-inferiority trial”, Diabetes Obes Metal 2007;9(2):194-205.
12. Rosenstock J et al. “Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study”, Clin Ther 2006;28(10):1556-1568.
13. Charbonne1 B et al. “Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone”, Diabetes Care 2006;29(12):2638-2643.
14. Goldstein BJ et al. “Efficacy of initial combina­tion therapy with sitagliptin, a dipeptidyl pepti­dase-4 inhibitor, and metformin on glycemic con­trol in patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care 2007;30:1979- 1987.
15. Prescrire Rédaction “exénatide-Byetta. Diabetes de type 2: pour quelques patients en sur­poids”, Rev Prescrire 2007;27(285):485-489.
16. U.S. Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research Administration – “Application num­ber: 21-995 Statistical review” Carcinogenicity study” 16 May 2006: 48 pages.
17. Prescrire Editorial Staff “Avoid prescribing gli­tazones to diabetes patients, either alone or in combination”, Prescrire Int 2007;16(90):l45.

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