ENSAYOS CLÍNICOS

Ensayos clínicos, ética y conflictos de interés

Ensayo clínico estavudina versus tenofovir: Carta de activistas de VIH/Sida a la Fundación Gates
http://www.msfaccess.org/sites/default/files/MSF_assets/HIV_AIDS/Docs/AIDS_Letter_MSFtoGatesStavudineTDFclinicaltrial_ENG_2011.pdf
Traducido por Salud y Fármacos

Bill and Melinda Gates
Bill & Melinda Gates Foundation
PO Box 23350
Seattle, WA 98102

14 Diciembre 2011

Estimados Sr y Sra Gates,

Somos un grupo de personas afectadas por el VIH/SIDA y activistas comunitarios, y les escribimos para manifestar que nos preocupa enormemente el ensayo clínico que se proponen realizar comparando estavudina de 20 mgr con tenofovir [1]. Solemos estar a favor de las iniciativas para mejorar la dosificación, pero no apoyamos este ensayo clínico, pensamos que la Fundación Bill y Melinda Gates no debe apoyarlo, y creemos que este ensayo clínico no debería realizarse. Durante los últimos meses hemos discutido este asunto, tanto formal como informalmente, con sus representantes. Los que nos reunimos con sus representantes el 19 de julio de 2011, durante la reunión de la Asociación Internacional de Sida que se realizó en Roma, no hemos recibido respuesta a las preocupaciones que les manifestamos. En los próximos párrafos resumimos nuestras objeciones:

1.    La estavudina es más tóxica que el tenofovir, y por lo tanto es una opción menos deseable. El ensayo propuesto quiere establecer la no-inferioridad de la estavudina sobre la carga virológica, lo que es discutible, dada la gravedad de los efectos adversos asociados a este fármaco. Hay mucha evidencia a favor del uso de tenofovir en lugar de estavudina; agencias como la OMS han dejado de recomendar la estavudina. El Ministerio de salud de EE UU (DHHS) retiró la estavudina de la lista preferencial de antirretrovirales de primera línea [2]. La OMS, en 2006, empezó a recomendar que los países dejasen de utilizar estavudina, y en el 2009 recomendó que los programas no la utilizasen como antirretroviral de primera línea [3].

Este año, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) revisó las indicaciones de la estavudina e hizo la siguiente aclaración “… el uso de este medicamento debería ser estrictamente restringido, tanto en adultos como en niños… Se recuerda a los prescriptores que se han documentado efectos secundarios graves en pacientes tratados con estavudina y que el uso de este medicamento debe limitarse a los casos en que no haya otra alternativa. Los pacientes tratados con Zerit deben ser monitoreados frecuentemente, y se les debe ofrecer una alternativa terapéutica adecuada tan pronto como sea posible” [4]. Médicos sin Fronteras ha aportado información convincente sobre la toxicidad de la estavudina cuando se utiliza en la práctica clínica. En un estudio de cohortes realizado en Lesoto, los autores documentaron que “los cambios de tratamiento por toxicidad eran casi seis veces más frecuentes en pacientes tratados con estavudina que en los tratados con tenofovir [5]. La elevada incidencia de efectos adversos entre pacientes tratados con antirretrovirales de primera línea que incluían estavudina se ha documentado en un estudio prospectivo en Sudáfrica que contaba con una muestra más grande [6]. En ese estudio, en un periodo de tres años, el 30% de los pacientes tuvieron que pasar de un tratamiento que incluía estavudina a otro que no la incluía.

Hay razones importantes por las que el tenofovir se ha convertido en el antirretrovial de primera línea preferido. Su introducción en los países de medianos y bajos ingresos es un paso importante para paulatinamente ir equiparando el tratamiento que se utiliza en esos países con el tratamiento que se otorga en los países de altos ingresos. Este estudio, que se realizaría en el mismo momento en que los países y la OMS están dejando de utilizar estavudina, podría crear confusión, y podría enlentecer la transición, sobre todo si algunos países prefieren esperar a ver los resultados.

No se visualiza que los 20 mgr de estavudina tengan ventajas sobre el tenofovir. En un programa con estavudina que se realizó entre octubre 1992 y febrero 1994, en el que aleatoriamente se asignaron más de 10.000 pacientes para recibir 40 (30) mgr o 20(15) mgr de estavudina, se observó una tasa más elevada de neuropatía en el grupo que recibió la dosis más elevada (21%). Sin embargo, la incidencia de neuropatía en el grupo que recibió la dosis más baja fue inaceptablemente elevada (15%) [7].

El estudio con 20 mgr de estavudina no se realizará en ningún país de elevados ingresos, el plan es incluir únicamente a residentes de países de bajos y medianos ingresos. Los pacientes que se inscriban en este ensayo clínico corren el riesgo de ser asignados a recibir un tratamiento más tóxico y menos efectivo que el tratamiento habitual. No hay ninguna razón por la que un paciente bien informado quiera inscribirse en este estudio.

2.    La baja tolerabilidad de la estavudina limita la duración de su potencial terapéutico. Los tratamientos antirretrovirales de primera línea son los que más influyen en el potencial de una persona con VIH/Sida para mejorar, por lo que es muy importante que estos medicamentos sean lo más tolerables posible.  La tolerabilidad del tratamiento de primera línea maximiza la durabilidad del tratamiento porque contribuye a que los pacientes se adhieran al mismo, y atrasa la necesidad de cambiar a tratamientos de segunda línea más caros, que suelen ser más complicados para el paciente, el personal de salud y desde el punto de vista operacional.

3.    Los efectos adversos de la estavudina contrarrestan los posibles ahorros por su precio inferior. Un estudio que acaba de publicar Médicos sin Fronteras (MSF), sobre una cohorte en el área rural de Lesoto, muestra que los costos de hospitalización y de los medicamentos esenciales fueron superiores en el grupo tratado con estavudina que en el grupo tratado con tenofovir. Según el estudio de MSF, la costo-efectividad de cambiar de un tratamiento de primera línea con estavudina o zidovudina a uno con tenofovir demostró que el tratamiento con tenofovir generó un mayor número de años de vida y QALYs que los tratamientos con zidovudina o estavudina [8]. A medida que bajen los precios de tenofovir y efarivenz, la relación costo-beneficio para los pacientes y para los sistemas de salud quedará más clara. Desde que se completó este estudio, el precio más barato a nivel global de efavirenz, que también influye sobre el precio de tenofovir, se ha reducido a la mitad (US$97 por paciente al año en el 2009 y ahora US$52).

4.    La estavudina puede limitar las opciones de tratamientos de segunda línea. Cuanto más largo sea el periodo de tiempo que la persona recibe tratamiento con estavudina en personas que no responden a ese tratamiento, que puede ser un tiempo largo en contextos de poco acceso a control virológico, más se reducen las opciones a tratamientos de segunda línea.  Contrario a lo que sucede con la estavudina, el tenofovir no confiere mutaciones de análogos de timidina (TAMs), y por lo tanto los que están en tratamiento con tenofovir pueden permanecer en tratamiento, a pesar de que este no sea eficaz, durante mucho más tiempo sin perjudicar la eficacia de la zidovudina, que se incluye en el tratamiento de segunda línea.

5.    Este ensayo clínico no servirá para determinar la toxicidad a largo plazo de la estavudina. La dosis propuesta de estavudina, 20 mg, puede dar resultados aceptables en un estudio que mide la carga virológica a corto plazo: 48 o incluso 96 semanas (a pesar de que Bristol-Myers Squibb estudió y rechazó la administración de 20 mg dos veces al día). Como la toxicidad mitocondrial depende de la dosis y de la duración del tratamiento, muchos de los efectos secundarios más graves de la estavudina (neuropatía periférica y lipoatrofia) no aparecerán hasta que el estudio se haya concluido. Este estudio no da seguimiento a indicadores secundarios de toxicidad mitocondrial, por lo tanto no puede documentar la frecuencia de este efecto adverso grave. Sus representantes están de acuerdo en que esta importante pregunta sobre la toxicidad a largo plazo no se va a resolver con este estudio, lo que significa que el ensayo no podrá dar respuesta a la pregunta que pretendía responder – si la administración de 20 mg de estavudina dos veces al día es tan efectiva como el tenofovir administrado una vez al día, como tratamiento de primera línea en programas de salud pública en contextos de bajos recursos.

6.    La estavudina debe tomarse dos veces al día y el tenofovir solo una vez al día. El régimen de administración de dos veces al día no es tan fácil como una dosis diaria. Los pacientes se adhieren mejor a los regímenes de tratamiento sencillo y por lo tanto es más probable que den mejores resultados y que eviten la génesis de resistencia que ocurre con los regimenes de segunda línea más complicados y más caros.

7.    El tratamiento con tenofovir se recomienda para la coinfección VIH/hepatitis B (HBV), porque la estavudina no actúa contra la HBV y la resistencia a la lamivudina es inevitable. Uno de los criterios de exclusión para este ensayo es la coinfección VIH/HBV, pero puede contribuir a que se perpetúe el tratamiento de las personas co-infectadas con VIH/Sida con un tratamiento no óptimo. En un contexto de bajos recursos, a pesar de que la hepatitis B es endémica, no se suele hacer el screening de infección con hepatitis B antes de iniciar tratamiento antirretroviral. Por ejemplo, en Sudáfrica, se estima que el 5% de los infectados por VIH están coinfectados con el virus de la hepatitis B [9]. Dado que el tratamiento con estavudina/lamivudina en personas con co-infección por VIH/hepatitis B provocará la aparición de virus de la hepatitis B resistentes a la lamivudina (90% a los cuatro años de tratamiento) [10], continuar el tratamiento con lamivudina en este contexto de hepatitis B resistente a los medicamentos puede ocasionar recrudecimientos de la hepatitis, estos pueden provocar insuficiencia hepática severa y pueden poner en peligro la vida. Los investigadores están preocupados por la transmisión de virus de la hepatitis B resistentes al tratamiento, que no puedan prevenirse con las vacunas existentes para la hepatitis B, lo que sería una catástrofe de salud pública.

8.    Al final del ensayo, los posibles ahorros con el tratamiento a base de estavudina podrían ser irrelevantes. La justificación de este ensayo tiene que ver con el costo del tratamiento, ya que la estavudina es más barata que las otras alternativas terapéuticas. Sin embargo, el precio de las alternativas, especialmente tenofovir, se ha reducido considerablemente en los últimos años, y se espera que se reduzca todavía más a medida que aumenta la demanda. Según el informe anual de MSF sobre el costo de los antirretrovirales, tenofovir es más barato que la zidovudina, el precio de tenofovir se ha reducido en un 52% entre 2008 y 2011, y el precio de la combinación a dosis fijas de tenofovir, lamivudina y efavirenz se ha reducido en un 53% durante el mismo periodo de tiempo [11].  Como se espera que el ensayo de la eficacia de 20 mg de estavudina de 96 semanas de duración se concluya como pronto en 2014-2015, y será necesario hacer otro ensayo de mayor muestra y más largo, quizás de cinco años de duración, para determinar su tolerabilidad a largo plazo, es posible que la nueva presentación del medicamento no esté disponible hasta 2020. Es posible que tengan que transcurrir nueve años para demostrar que los 20 mg de estavudina son seguros y no inferiores al tenofovir, y así determinar que la estavudina puede sustituir al tenofovir como antirretroviral de primera línea. Si la tendencia de precios persiste, para cuando este disponible la nueva presentación de la estavudina, es posible que la reducción de costos que se anticipa con la estavudina se vea contrarrestada por la reducción en el precio del tenofovir. Vale la pena mencionar que el tratamiento con una sola píldora diaria que contiene tres medicamentos (incluyendo efavirenz y tenofovir) ahora se vende a la mitad de lo que costaba Triamune, que contiene estavudina, cuando fue introducido en el mercado hace una década. Es más, todavía se podrían conseguir mayores ahorros si el producto con tenofovir, GS7340 de Gilead Sciences, con el que se están realizando estudios de Fase II se aprueba en dosis de unos pocos miligramos. Los resultados estarán disponibles en un periodo de tiempo parecido al que se anticipa en el ensayo clínico de 96 semanas con 20 mg de estavudina. Un anuncio reciente de Gilead referente a un acuerdo con Tibotec para desarrollar una combinación a dosis fijas de darunavir, emtricitabine, GS7340 y cobicistat con “menos de una décima parte de los 300 mgs de tenofovir disoproxil fumarato que contiene Viread y Truvada” sugiere que es posible [12]. Chimenix también esta desarrollando un producto a base de tenofovir, CMX-157.

Es más, su organización también está invirtiendo en la reformulación del tenofovir, con el objetivo de aumentar su biodisponibilidad, y así reducir la cantidad de producto activo necesaria y por lo tanto el costo.

Otros medicamentos en fases tardías de desarrollo como el inhibidor de la integrasa dolutegravir (50 mg una vez al día) también puede contribuir a que bajen los costos, y cuando este disponible puede ser más barata que la estavudina de 20 mgr.

Por todas las razones expresadas en los párrafos anteriores, la investigación y los recursos que se requieren, y la presión de los activistas, se debe dar prioridad a mejorar el acceso a medicamentos más seguros, que puedan ser más baratos que la estavudina, en lugar de intentar resucitar un medicamento que han abandonado los países ricos.

Atentamente

Isabelle Andrieux-Meyer, Médecins Sans Frontières
Polly Clayden, HIV i-Base
Lei Chou, Treatment Action Group
Simon Collins, HIV i-Base
Lihle Dlamini, Treatment Action Campaign
Vuyiseka Dubula, Treatment Action Campaign
Nathan Geffen, Treatment Action Campaign
Eric Goemaere, Médecins Sans Frontières
Mark Harrington, Treatment Action Group
Matthew Kavanagh, Health GAP
Nonkosi Khumalo, Treatment Action Campaign
Sharonann Lynch, Médecins Sans Frontières
Tido von Schoen-Angerer, Médecins Sans Frontières
Tracy Swan, Treatment Action Group
Wim Vandevelde, European AIDS Treatment Group

Referencias
1.  A randomised, double-blind study to demonstrate non-inferiority of stavudine (20 mg BID) compared with tenofovir (300 mg QD) co-administered with lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naïve patients over 96 weeks. If funded and approved, the trial is anticipated to start early 2012.
2.    Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. 29 October 2004. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL10292004002.pdf
3. WHO Rapid Advice: Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. November 2009. http://www.who.int/hiv/pub/arv/rapid_advice_art.pdf, page 10
4. EMA 17 February 2011. EMA/127094/2011. EMEA/H/C/000110/R/79. Questions and answers on the review of Zerit (stavudine): Outcome of a renewal procedure:      http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/human/000110/WC500102227.pdf
5. Adjusted hazard ratio: 5.43, 95% confidence interval: 3.31 to 8.91. Bygrave H et al. 2011. Implementing a tenofovir-based first line regimen in rural Lesotho: clinical outcomes and toxicities after two years. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Mar 1;56(3):e75-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21164354
6. Menezes et al. A longitudinal study of stavudine-associated toxicities in a large cohort of South African HIV infected subjects. BMC Infectious Diseases 2011, 11:244 doi:10.1186/1471-2334-11-244
7. Anderson R et al. Design and implementation of the stavudine parallel track programme. Comparison of safety and efficacy of two doses of stavudine in a simple trial in the US parallel track programme. J Inf Dis. 1995; 171:118-22.
8. Jouquet et al. Cost and cost-effectiveness of switching from d4T or AZT to a TDF-based first-line regimen in a resource limited setting in rural Lesotho. JAIDS Publish Ahead of Print. DOI: 10.1097/QAI.
9. Communication Dr Mark Sonderup, Division of Hepatology, University of Cape Town.
10. Benhamou Y et al. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in human immunodeficiency virus infected patients. Hepatology. 1999;30:1302-1306.
11. Untangling the Web of Antiretroviral Price Reductions, 14th Edition. July 2011. Médecins Sans Frontières Campaign for Access to Essential Medicines
12. FOSTER CITY, Calif., Nov 15, 2011 (BUSINESS WIRE). Gilead Sciences Finalizes Agreement with Tibotec Pharmaceuticals to Develop and Commercialize a Single-Tablet Regimen of Prezista(R) with Emtriva(R), GS 7340 and Cobicistat.