ENSAYOS CLÍNICOS

Breves

Ensayos clínicos aleatorizados con muestras grandes que no se publican: un estudio trasversal
(Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis)
Jones CW et al,
BMJ, 013;347:f6104
http://www.bmj.com/content/347/bmj.f6104
Traducido por Salud y Fármacos

Los ensayos clínicos aleatorizados son fundamentales para el avance del conocimiento médico. Los ensayos clínicos dependen de la voluntad de los participantes a exponerse a los riesgos de la asignación al azar, el cegamiento y las intervenciones no probadas. Desde el punto de vista ético, estos riesgos se justifican por la posibilidad de que la sociedad eventualmente se beneficie de los conocimientos que se obtienen durante el ensayo. Como los riesgos de participar en un ensayo pueden ser significativos y los participantes en el ensayo no suelen beneficiarse por su participación, se ha establecido un sistema de garantías para proteger los intereses de los participantes en el estudio, tanto antes como durante el ensayo. Estas garantías tienen múltiples formas, incluyen la revisión por los comités de ética, el proceso de toma del consentimiento informado, y los comités de control de información y de seguridad. Hasta hace poco, la protección de los intereses de los participantes una vez finalizado el ensayo había recibido mucha menos atención. Esto empezó a cambiar en 1997 con la firma de la Ley de Modernización de la FDA que obligó al Departamento de Salud y Servicios Humanos a establecer un registro de ensayos clínicos, proporcionando así acceso público y permanente a información sobre la implementación de ensayos clínicos financiados con fondos públicos y privados.

En 2005, el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) decidió que para considerar la publicación de los ensayos clínicos prospectivos que involucran a seres humanos en sus revistas médicas, estos deberían haber sido incluidos en el registro público antes de empezar el reclutamiento de participantes. Este requisito fue incorporado posteriormente en “Requisitos uniformes para los manuscritos enviados a revistas biomédicas ” del ICMJE , junto con la actualización de CONSORT 2010 para la presentación de informes de ensayos controlados aleatorios. El registro prospectivo de los ensayos clínicos fases II -IV se convirtió en ley federal en los Estados Unidos en 2007 al aprobarse la ley de Enmiendas a la FDA. Esta ley también amplió el alcance de ClinicalTrials.gov para incluir la base de datos de los resultados de los ensayos. Los resultados de todos los estudios registrados podrán incluirse en ClinicalTrials.gov, incluyendo los estudios realizados antes de la promulgación de la Ley de enmiendas a la FDA. Además, ahora es obligatorio informar sobre los resultados de muchos ensayos. El incumplimiento de este mandato podrá dar lugar a sanciones severas, incluyendo multas civiles de hasta US$10.000 por día y la retención de fondos para los investigadores patrocinados por los Institutos Nacionales de Salud.

El registro de los ensayos clínicos tiene un papel importante en la protección de los intereses de los participantes una vez que se ha terminado el ensayo. Además de desalentar la publicación selectiva de los resultados estadísticamente positivos por parte de los investigadores, el registro de los ensayos puede incrementar el conocimiento sobre los posibles sesgos de publicación en la literatura médica al permitir la comparación del subgrupo de ensayos con resultados publicados con el número total de ensayo que fueron registrados e implementados. El sesgo de publicación puede distorsionar la aparente eficacia de las intervenciones, lo que complica la interpretación de la literatura médica. La falta de publicación de los datos provenientes de los ensayos también viola la obligación ética que los investigadores tienen para con los participantes del estudio. Cuando los datos de ensayos permanecen inéditos, el beneficio social que puede haber motivado a alguien a inscribirse en un estudio no llega a realizarse. El registro sistemático de los ensayos es una herramienta que puede ayudar a evaluar la magnitud y las causas de estos problemas.

Fuentes de información
Utilizamos PubMed, Google Scholar, y EMBASE para identificar los manuscritos publicados que contienen los resultados de ensayos. La búsqueda bibliográfica final ocurrió en noviembre de 2012. Revisamos los datos del registro de los ensayos no publicados para determinar si los resultados de estos estudios estaban disponibles en la base de datos de resultados ClinicalTrials.gov.

Resultados
De 585 ensayos registrados, 171 (29%) permanecieron inéditos. Se estima que estos 171 ensayos no publicados inscribieron a un total de 299.763 participantes. La mediana del tiempo transcurrido entre la finalización del estudio y la búsqueda bibliográfica final fue de 60 meses para los ensayos no publicados. La no publicación fue más frecuente entre los ensayos que recibieron financiación de la industria (150/468, 32%) que entre los que no lo hicieron (21/117, 18%), p = 0,003. De los 171 ensayos no publicados, 133 (78%) no tenían resultados disponibles en ClinicalTrials.gov.

Discusión
Los investigadores y patrocinadores de los ensayos clínicos han adquirido la obligación ética de publicar los resultados del ensayo con los participantes en el mismo. Este principio está implícito en la Política Federal de EE.UU. para la Protección de Sujetos Humanos, también conocida como la “Regla Común”, que describe el alcance y las responsabilidades de los comités institucionales de ética en la investigación que involucra a seres humanos. La Regla Común establece que la aprobación del comité institucional de ética exige demostrar que “los riesgos para los participantes son razonables en relación con los beneficios previstos, si existieran, para los participantes, así como la importancia de los conocimientos que razonablemente se puede esperar que surjan de la investigación”. Del mismo modo, la Declaración de Helsinki, que jugó un papel decisivo en el desarrollo del moderno sistema de comités institucionales de ética, también reconoce la importancia de la difusión de los resultados de investigación al afirmar que “los autores tienen el deber de poner a disposición del público los resultados de su investigación en seres humanos y son responsables de la integridad y la precisión de sus informes”. Al hacer responsables a los comités institucionales de ética de evaluar la importancia social de los conocimientos resultantes, además de los posibles riesgos y daños a cada uno de los participantes en la investigación, la Regla Común sirve para justificar que los comités institucionales de ética supervisen la presentación de los resultados de los ensayos clínicos, incluyendo su registro y la publicación de los resultados. Como la participación de los comités institucionales de ética en la supervisión de ensayos clínicos se inicia antes de la inscripción de los participantes, estos comités están en una posición única para proteger los derechos de los participantes a lo largo de todas las etapas de la realización del ensayo, desde su planificación hasta la diseminación de sus resultados. Dado el persistente problema de la no publicación de resultados a pesar de que las agencias gubernamentales, los patrocinadores y los editores han estado insistiendo continuamente en la importancia del registro, podría ser necesario involucrar más a los comités institucionales de ética en estos temas.

Conclusiones
Hemos observado que la no publicación de ensayos clínicos aleatorios con muestras grandes es frecuente. Por otra parte, los patrocinadores e investigadores de estos ensayos no publicados utilizan con poca frecuencia la base de datos de resultados ClinicalTrials.gov. La falta de disponibilidad de los resultados de estos ensayos contribuye al sesgo de publicación y también constituye un incumplimiento del contrato ético, que es la base para permitir que los participantes en el estudio se expongan a los riesgos inherentes a la participación en el ensayo. Es necesario establecer garantías adicionales para asegurar la oportuna divulgación de los datos del ensayo.