PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Hemorragia con dabigatrán, rivaroxabán y apixabán. Sin antídoto y poca experiencia clínica
Rev Prescrire 2013; 33(353): 202-206
Traducido por Salud y Fármacos

Resumen

• Dabigatrán, rivaroxabán y apixabán son anticoagulantes orales empleados para la prevención o el tratamiento de la trombosis en una variedad de situaciones clínicas. Como todos los anticoagulantes, estos fármacos pueden producir hemorragias.
• ¿Cómo debe tratarse una hemorragia en pacientes tratados con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán? ¿Cómo puede reducirse el riesgo de hemorragia en pacientes que requieran cirugía u otro procedimiento invasivo? Para responder a estas preguntas, revisamos la literatura disponible mediante la metodología estándar de Prescrire.
• En los ensayos clínicos, warfarina, enoxaparina, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán se asociaron con una frecuencia similar de hemorragias severas.
• Se han registrado numerosos casos clínicos de hemorragia severa asociada a dabigatrán desde el inicio de la comercialización del fármaco.
• Algunas situaciones clínicas se asocian con un riesgo particularmente alto de hemorragia, incluyendo: insuficiencia renal incluso leve, edad avanzada, extremos en el peso corporal e interacciones farmacológicas, particularmente con agentes antiagregantes plaquetarios (incluyendo aspirina), fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, y muchos fármacos empleados en indicaciones cardiovasculares.
• En pacientes tratados con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán, los cambios en el INR (índice normalizado internacional) y del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) no se correlacionan con la dosis. A comienzos de 2013, no existía una prueba de coagulación de uso rutinario para efectuar un seguimiento apropiado de estos pacientes; sí hay pruebas específicas pero solo están disponibles en laboratorios especializados.
• A comienzos de 2013, no había un antídoto para dabigatrán, rivaroxabán o apixabán, ni ningún tratamiento específico de eficacia probada para la hemorragia severa relacionada con estos fármacos.
• Las recomendaciones sobre el tratamiento de la hemorragia en este marco se basan principalmente en parámetros farmacológicos y en escasos datos experimentales en estudios realizados en animales o voluntarios sanos.
• La hemodiálisis reduce la concentración plasmática de dabigatrán, pero rivaroxabán y apixabán no pueden eliminarse mediante la diálisis.
• Parece que los concentrados de complejo de protrombina y de factor VII activado recombinante tienen poca o ninguna eficacia, y conllevan un riesgo poco documentado de trombosis.
• Para pacientes sometidos a cirugía u otros procedimientos invasivos, las guías de práctica clínica se basan principalmente en parámetros farmacocinéticos y en la extrapolación de datos sobre los antagonistas de la vitamina K. La decisión sobre retirar o no la terapia anticoagulante antes del procedimiento depende principalmente de la probabilidad de riesgo de hemorragia. En pacientes con alto riesgo de trombosis, puede proponerse el tratamiento con heparina cuando se retire la anticoagulación.
• A comienzos de 2013, las dificultades en el tratamiento de la hemorragia y de situaciones clínicas en las que hay riesgo de hemorragia pesan de forma importante en el balance del daño potencial frente el beneficio potencial de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán. Cuando se requiera un anticoagulante oral, es mejor elegir warfarina, un antagonista de la vitamina K, ya que es el fármaco con el que se tiene más experiencia, excepto en esas raras situaciones en las que el INR no puede mantenerse dentro del rango terapéutico.

Los antagonistas de la vitamina K son los anticoagulantes orales estándar desde la década de los 50. Más recientemente se han desarrollado otros anticoagulantes (a). A comienzos de 2013, dabigatrán (un inhibidor directo de la trombina), rivaroxabán y apixabán (inhibidores del factor Xa) también están autorizados en la Unión Europea para la prevención y el tratamiento de la trombosis en varias situaciones clínicas quirúrgicas y médicas en las que las heparinas y los antagonistas de la vitamina K son los fármacos de elección [1-6].

Aunque son activos cuando se toman por vía oral, estos fármacos difieren de los antagonistas de la vitamina K en términos de modo de acción, su corta semivida plasmática y su vía de eliminación (al menos parcialmente renal).

Como todos los anticoagulantes, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán pueden producir hemorragias potencialmente mortales [4, 6, 7].

¿Cómo debe tratarse una hemorragia en pacientes tratados con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán? ¿Cómo debe ajustarse el tratamiento para reducir el riesgo de hemorragia durante una cirugía u otro procedimiento invasivo? Para responder a esta pregunta, llevamos a cabo una revisión de la literatura mediante la metodología estándar de Prescrire.

Riesgo de hemorragia severa, como con otros anticoagulantes
Los ensayos clínicos iniciales mostraron que dabigatrán, rivaroxabán y apixabán presentaban efectos adversos de tipo hemorrágico.

Frecuencia de hemorragia severa en los ensayos clínicos similar a la de la warfarina y enoxaparina. Con algunas excepciones, los ensayos clínicos que compararon dabigatrán, rivaroxabán o apixabán con warfarina o enoxaparina mostraban que la frecuencia general de eventos hemorrágicos graves era similar con los distintos anticoagulantes (b) [2-5, 8, 9].

Sin embargo, los ensayos clínicos se ejecutan bajo condiciones muy distintas a las de la práctica clínica rutinaria. Los pacientes inscritos en un ensayo clínico reciben un seguimiento particularmente estrecho que puede reducir el riesgo de hemorragia [6, 7, 10]. Además, los pacientes más frágiles como los pacientes de edad avanzada y polimedicados, que tienen un mayor riesgo de hemorragia, a menudo se ven excluidos de los ensayos cuando en realidad son los que tienen más posibilidades de recibir terapia anticoagulante. Por tanto, es difícil extrapolar los resultados de los ensayos clínicos a las situaciones de la vida real.

Dabigatrán: hemorragias severas frecuentes tras su comercialización. Los informes de farmacovigilancia publicados mencionan muchos fallecimientos por eventos hemorrágicos asociados con dabigatrán desde su salida al mercado [7]. En 2011, dabigatrán fue el fármaco implicado con más frecuencia en los informes de efectos adversos graves notificados a la Agencia del Medicamento de Estados Unidos [FDA]; 2.367 eventos hemorrágicos graves y 542 fallecimientos se atribuyeron a este fármaco [7,11].

Insuficiencia renal, edad avanzada, extremos de peso corporal: riesgo de sobredosis. Dabigatrán, rivaroxabán y apixabán se eliminan parcialmente por vía renal [12], e incluso una insuficiencia renal leve puede incrementar el riesgo de sobredosis. Esto significa que debe evaluarse la función renal mediante la medición del aclaramiento de creatinina antes y durante el tratamiento [4, 6, 7].

Los datos de farmacovigilancia muestran que el riesgo de hemorragia asociado con dabigatrán, incluso a bajas dosis, es particularmente alto en pacientes con insuficiencia renal, de edad avanzada, y pacientes con bajo peso corporal [7].

En ensayos clínicos de rivaroxabán, los pacientes muy delgados u obesos parece que presentaban un aumento del riesgo de hemorragia [3].

Interacciones. Algunos medicamentos incrementan el riesgo de hemorragia asociada con dabigatrán, rivaroxabán y apixabán al aumentar el efecto anticoagulante; entre estos medicamentos se incluyen agentes antiagregantes plaquetarios como aspirina y anti-inflamatorios no esteroideos [4, 12].

También se puede producir sobredosis cuando dabigatrán, rivaroxabán o apixabán se emplean de forma concomitante con fármacos que reducen la filtración renal, como diuréticos, anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), bloqueantes del receptor de angiotensina II, y aliskiren [12,13].

Es probable que las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán aumenten durante el tratamiento concomitante con inhibidores de la glicoproteína P [12,13], incluyendo antifúngicos azoles y muchos fármacos cardiovasculares como bloqueantes de los canales del calcio (diltiazem, verapamilo, nicardipina, bepridil), antiarrítmicos (amiodarona, dronedarona, hidroquinidina, quinidina, propafenona), ranolazina o atorvastatina [13].

Rivaroxabán y apixabán se metabolizan mediante la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450 [12]. Los fármacos que inhiben esta isoenzima aumentan la concentración plasmática de rivaroxabán y apixabán, y por tanto el riesgo de hemorragia [12]. Los principales fármacos cardiovasculares que exhiben esta propiedad son amiodarona, dronedarona, diltiazem, verapamilo y ranolazina [12,14].

Los ensayos de coagulación de uso rutinario no son fiables
A comienzos de 2013, no había un ensayo de coagulación rutinario fiable que midiera el efecto anticoagulante de dabigatrán, rivaroxabán o apixabán [15-17].

Esto supone un problema en determinadas situaciones, como cirugía urgente, hemorragia, trombosis, posible sobredosis y no cumplimiento del tratamiento.

Los resultados de los ensayos de coagulación estándar no son fiables. El incremento del INR y del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) inducido por dabigatrán, rivaroxabán y apixabán no se correlaciona con la dosis (c)[10,15-17]. Asimismo, dabigatrán también aumenta el tiempo de trombina.

Estos ensayos rutinarios no son fiables para evaluar el riesgo de hemorragia o para el seguimiento del efecto anticoagulante de estos fármacos. Estos únicamente pueden indicar la presencia o ausencia de actividad anticoagulante [10,15-17].

Ensayos especializados: más evaluaciones necesarias. A comienzos de 2013, los ensayos de coagulación con mejor sensibilidad solo están disponibles en laboratorios especializados.

El ensayo de tiempo de trombina diluida y el ensayo de tiempo de coagulación de ecarina se desarrollaron expresamente para medir el efecto de dabigatrán [10,16-18].

Puede utilizarse el ensayo de anti-factor Xa cuantitativo calibrado para medir las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán y apixabán [10,15].

Los resultados de estos ensayos se correlacionan mejor con la concentración in vitro del fármaco, pero aún debe establecerse su relación con el riesgo de eventos trombóticos o hemorrágicos [10].

Hemorragia severa o sobredosis: sin antídoto
A comienzos de 2013, no existe un antídoto para dabigatrán, rivaroxabán o apixabán [2, 4, 5,15].
En caso de hemorragia leve, medidas hemostáticas locales como la compresión suelen ser suficientes. Por el contrario, dada la falta de un antídoto o de un medio para determinar el grado de anticoagulación, los casos de hemorragia severa, cirugía de urgencia y sobredosis masiva tienen que tratarse empíricamente y la experiencia clínica es limitada [16,19].
Varias guías de práctica clínica proponen medidas para el tratamiento de situaciones potencialmente mortales, al tiempo que subrayan la falta de una evaluación adecuada [16-20].

Hemorragia severa: medidas sintomáticas. En caso de hemorragia severa, debe retirarse el anticoagulante e implementarse medidas sintomáticas de inmediato, incluyendo compresión mecánica, cirugía hemostática, diuresis adecuada, sustitución de fluidos, control hemodinámico y transfusión sanguínea si es necesario [16,18,19].

Estudios in vitro, aunque no respaldados por evidencias clínicas tangibles, sugieren que puede administrarse carbón activado oral cuando han transcurrido menos de dos horas de la última dosis de anticoagulante [16,18,19].

Productos sanguíneos y fármacos procoagulantes: riesgo de trombosis. Es poco probable que la transfusión de plasma sea efectiva en caso de sobredosis de dabigatrán, rivaroxabán o apixabán, ya que los factores de coagulación transfundidos se verán inhibidos por el efecto antitrombina o antifactor Xa del anticoagulante [19].

Se han evaluado fármacos procoagulantes, concentrados de complejo de protrombina y factor VII recombinante activado en animales y en voluntarios sanos expuestos a dabigatrán, pero no se ha demostrado su eficacia. Además, estos fármacos conllevan un riesgo poco definido de trombosis [19,20].

En un estudio de 12 voluntarios sanos, los concentrados de complejo de protrombina no activada redujeron el efecto anticoagulante de rivaroxabán, evaluado con ensayos de anticoagulación [21].

Asimismo es poco probable que protamina y la vitamina K sean efectivas. De forma similar, no hay indicios para emplear fármacos hemostáticos como desmopresina, aprotinina, ácido tranexámico o ácido aminocaproico [12].

¿Hemodiálisis para eliminar dabigatrán? En una pequeña cohorte de 12 pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de dabigatrán cayeron un 70% después de 4 horas de hemodiálisis [16,19]. Por tanto, la hemodiálisis parece una opción cuando la hemorragia potencialmente mortal por dabigatrán persista a pesar de las medidas sintomáticas.

Dada la baja afinidad de rivaroxabán y apixabán por las proteínas plasmáticas, no se pueden eliminar mediante hemodiálisis [12,16].

Cirugía y procedimientos invasivos: normalmente la mejor opción para interrumpir la anticoagulación
En pacientes tratados con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán con riesgo de tromboembolismo y con procedimientos programados que supongan una penetración cutánea o mucosa, debería ajustarse el tratamiento anticoagulante para reducir el riesgo de hemorragia sin aumentar el riesgo de trombosis.

A comienzos de 2013, las propuestas para el ajuste de la anticoagulación en caso de procedimientos invasivos previstos o urgentes no se basan en la evaluación clínica [16,19,20,22], si no en el acuerdo general entre los especialistas a partir de parámetros farmacodinámicos (principalmente la semivida plasmática) y en la extrapolación de la experiencia con los antagonistas de la vitamina K.

Sin embargo, incluso una insuficiencia renal moderada, así como las interacciones farmacológicas y alimenticias, pueden afectar a la farmacocinética de estos fármacos. Además, se desconoce la concentración mínima necesaria de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán para aumentar el riesgo de hemorragia [16,22].

Procedimientos de riesgo bajo: interrupción de 1 día, posiblemente 3. El riesgo de hemorragia varía en función del tipo de procedimiento. Se considera que el riesgo es bajo cuando el procedimiento probablemente solo produzca una hemorragia leve en una localización no crítica que es accesible a la simple compresión mecánica [20].

Se recomienda la retirada temporal del anticoagulante cuando el aclaramiento de creatinina (fórmula Cackcroft) es superior a 50 ml/min y el procedimiento conlleva un riesgo bajo de hemorragia [16,19,20,22]. En la práctica, esto significa la interrupción de la terapia anticoagulante la tarde anterior a la cirugía o el día de la cirugía y retomar el tratamiento a la mañana siguiente a la hora habitual.

Cuando el procedimiento conlleva un riesgo bajo pero existe una insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min), parece que lo mejor es retirar la anticoagulación oral con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán al menos dos días antes del procedimiento [19].

Riesgo moderado o alto de hemorragia: retirada del tratamiento durante 4 ó 5 días. Se considera que el riesgo de hemorragia es moderado o alto cuando el procedimiento conlleva posiblemente una hemorragia significativa u otras consecuencias graves, o cuando el tipo de cirugía generalmente produce una pérdida importante de sangre [19].

Hay un consenso general entre los especialistas de que dabigatrán, rivaroxabán y apixabán debería retirarse 4 ó 5 días antes de la cirugía [19,20,22]. La reanudación de la terapia anticoagulante depende de la naturaleza del procedimiento, el riesgo residual de hemorragia, y la capacidad del paciente para tomar medicación oral [19,20,22].

Heparina como “terapia puente”, según el riesgo de trombosis. Es peligroso retirar por completo la anticoagulación en pacientes con alto riesgo de trombosis (d)[20]. Las indicaciones y las modalidades de la terapia puente con heparina se extrapolan de las recomendaciones existentes sobre los antagonistas de la vitamina K. Cualquier solapamiento con la terapia con heparina aumenta el riesgo de hemorragia [20].

Dado el alto riesgo de hemorragia, la terapia puente con heparina no parece que esté justificada para pacientes con solo un riesgo moderado de trombosis [20].

Tras la heparina, reanudar la anticoagulación oral. Dabigatrán, rivaroxabán y apixabán tienen un inicio rápido de acción anticoagulante, comenzando en las primeras horas tras la ingesta oral (e)[14].

A partir de los parámetros farmacocinéticos y dada la falta de experiencia clínica, se recomienda administrar la primera dosis del anticoagulante oral (dabigatrán, rivaroxabán o apixabán) 12 horas después de la última inyección de heparina de bajo peso molecular [20].

Urgencias quirúrgicas, procedimientos invasivos no programados: retrasar la intervención todo lo posible. Cuando un paciente requiera una intervención quirúrgica de carácter urgente o un procedimiento invasivo no programado, resulta de utilidad conocer la hora precisa de administración de la última dosis [20].

Cuando la cirugía conlleva un riesgo alto de hemorragia, es mejor retrasarla, si es posible, y esperar un tiempo equivalente a al menos una semivida de eliminación del anticoagulante (f)[20]. El efecto anticoagulante probablemente (pero no con total certeza) desaparecerá, mostrado por un tiempo de protrombina y un TTPa normal con rivaroxabán y apixabán, y por un tiempo de trombina normal con dabigatrán [10,19].

En la práctica, el riesgo de hemorragia es real y difícil de controlar
Dada la falta de un antídoto o un ensayo de coagulación simple y fiable, es difícil controlar la hemorragia asociada con dabigatrán, rivaroxabán y apixabán. Esto provoca un cambio sustancial en el balance de daño potencial frente a beneficio potencial de estos fármacos, que no han sido evaluados minuciosamente en la atención rutinaria. Pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal, a menudo polimedicados, son particularmente vulnerables a los eventos hemorrágicos.

Según la situación clínica, es mejor, siempre que sea posible, usar un anticoagulante con un balance daño-beneficio bien documentado, y para el que el control de los eventos hemorrágicos sea estandarizado y efectivo. Este es el caso de heparinas y warfarina.

Cuando se emplea dabigatrán, rivaroxabán o apixabán, debe prestarse especial atención a la función renal y a las interacciones farmacológicas, que pueden aumentar el riesgo de hemorragia., Debe realizarse un seguimiento muy estrecho a pacientes de edad avanzada o frágiles y, en algunos casos, administrar una dosis menor.

La elección del anticoagulante debe tener en cuenta las dificultades del control de situaciones clínicas en las que hay riesgo de hemorragia.

1. El anticoagulante melagatrán (vía subcutánea)/ ximelagatrán (vía oral) fue retirado del mercado francés en la década del 2000 debido a su hepatotoxicidad (ref. 23).
2. En pacientes con fibrilación auricular, el ensayo Rocket AF mostró menos casos de hemorragia intracraneal y más casos de hemorragia gastrointestinal con rivaroxabán que con warfarina (ref. 5). En el mismo subgrupo de pacientes del ensayo RE-LY, el riesgo de hemorragia intracraneal fue menor con dabigatrán que con warfarina. En pacientes mayores de 75 años, el riesgo de hemorragia intracraneal fue mayor con dabigatrán a altas dosis que con warfarina (ref. 2).
3. El INR, una expresión estandarizada del tiempo de protrombina, corrige las variaciones debido a la elección de los reactivos (ref. 24). El INR es una medición fiable de los efectos anticoagulantes de los antagonistas de la vitamina K.
4. Se considera que los siguientes grupos tienen un riesgo alto de trombosis: pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda en los tres meses previos; pacientes con trombosis venosa idiopática recurrente; y pacientes con riesgo alto de fibrilación auricular dado su historial de embolismo cardiovascular (ref. 20). Este riesgo se considera bajo cuando la trombosis venosa profunda se produjo hace más de un año, en ausencia de otros factores de riesgo.
5. La actividad plasmática pico se alcanza entre 30 minutos y dos horas tras la ingesta de dabigatrán oral (ref. 14), entre 2 y 4 horas con rivaroxabán oral, y entre 3 y 4 horas con apixabán oral (ref. 14).
6. Cuando la función renal es normal, la semivida plasmática es de 12 a 17 horas para dabigatrán (ref. 14), 7 a 11 horas para rivaroxabán, y unas 12 horas para apixabán.

Revisión producida colectivamente por el Equipo Editorial: sin conflicto de intereses
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Búsqueda bibliográfica y metodología
Examinamos las guías de práctica clínica y las revisiones sistemáticas centradas en el riesgo de hemorragia y la prevención de hemorragias en pacientes tratados con los anticoagulantes orales dabigatrán, rivaroxabán y apixabán. Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el seguimiento en la biblioteca Prescrire. También accedimos a las siguientes bases de datos con fecha del 6 de noviembre de 2012; BML, Embase (1974- 2012 semana 44), Infoban¬que AMC, NGC, Medline (1950-4ª semana de octubre de 2012), The Cochrane Library (COSR, Central; 2012, número 10; DARE, HTA, Nhseed; 2012, número 4), y las siguientes páginas web: AHRQ, Cadth. HAS, KCE, NICE, NIH y SIGN.
Esta revisión fue preparada mediante la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la selección de documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.

1. Prescrire Editorial Staff “Dabigatran. Continue to use heparin: a better-known option” Prescrire Int 2009; 18(101): 97-100.
2. Prescrire Editorial Staff “Dabigatran and atrial fibrillation. The alternative to warfarin for selected patients” Prescrire Int 2012; 21 (124): 33-36.
3. Prescrire Editorial Staff “Rivaroxaban. After hip or knee replacement surgery: LMWH is safer” Prescrire Int 2009: 18 (102): 151-153.
4. Prescrire Rédaction “Apixaban-Eliquis. Apres prothese de hanche ou de genou: une HBPM reste la référence” Rev Prescrire 2012; 32 (343): 337- 341.
5. Prescrire Editorial Staff “Rivaroxaban and atrial fibrillation. Continue to use warfatin or, in some cases dabigatran” Prescrire Int 2012: 21 (132): 257-260.
6. Prescrire Rédaction “Rivaroxaban-XareltoO en traitement d’une thrombose veineuse profonde et en prevention des recidives. Pas mieux qu’une HBPM stlivie de la warfarine” Rev Prescrire 2012; 32 (345): 493.
7. Prescrire Editorial Staff “Dabigatran: life-threat¬ening bleeding” Prescrire Int 2013: 22 (135): 41-43.
8. Prescrire Rédaction “Anticoagulation apres; pro¬these de hanche ou de genou: rivaroxaban pas vieux qu’énoxaparine” Rev Prescrire 2009; 29 (314): 926-927.
9. Adam, Soheir S et al. “Comparative effectiveness of warfarin and new oral amicoagulants for the man¬agement of atrial fibrillation and venous thromboembolism. A systematic review” Ann Intern Med 2012: 157 (11): 796-807.
10. Gouin-Thibault I et al. “Nouveaux anticoagu¬lants par voie orale: quelle place pour les analyses de biologie médicale?” STV 2011: 23 (1): 8-17.
11. Moore TJ et al. “Anticoagulants the Leading Reported Drug Risk in 2011″ Institute for Safe Medication Practice QuarterWiltch 31 de Mayo de 2012: 25 páginas.
12. Prescrire Rédaction “2-5-5. Patients sous rivaroxaban ou apixaban” Rev Prescrire 2011; 32 (350 suppl. interactions médicamenteuses).
13. Prescrire Rédaction “2-5-4. Patients sous dabigatran” Rev Prescrire 2011: 32 (350 suppl. interactions médicamenteuses).
14. “Apixaban”. “Dabigatran”. “Rivaroxaban”. En: “Martindale The Complete Drug Relerence” The Pharmaceutical Press. Londres. www.medicinescomplete.com acceso el 21 de diciembre de 2012: 5 páginas.
15. ANSM “Les anticoagulants en France en 2012: Etat des lieux et surveillance” Julio 2012: 34 páginas.
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17. Canadian Agency for Drugs, and Technologies in Health “Anticoagulation monitoring and reversal strategies for dabigatran, rivaroxaban. and apixaban: a review of clínical effectiveness and cost'” Marzo 2012: 15 páginas.
18. Ghanny S et al. “Reversing anticoagulant therapy” Current Drug Discovery Technologies 2012; 9 (2): 143-149.
19. Maddali S et al. “Antithrombotic Therapy Supplement” Institute for Clinical Systems Improve¬ment Mayo 2012: 88 páginas.
20. Sié P et al. “Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: Thrombin or factor-Xa inhibitors. Recommendatios of the Working Group on peri¬operative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis” Arch Cardiovasc Dis 2011; 104 (12): 669-676.
21. Eerenberg ES et al. “Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate. A randomízed, placebo-controlled, crossover study in health subjects” Circulation 2011; 124 (14): 1573¬-1579.
22. Afssaps “Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran et rivaroxaban) dans la fibrillation auriculaire: ce quil faut savoir” Abril 2012: 5 páginas.
23. Prescrire Rédaction “mélagatran/ximélagatran: retrait du marché” Rev Prescrire 2006: 26 (271): 268.
24. Prescrire Rédaction “Por Vieux surveiller un traitement anticoagulant par les antivitamine K” Rev Prescrire 1987: 7 (65): 240.

Recomendación de Prescrire: Elija warfarina
A comienzos de 2013, se comercializaban en Francia 3 antagonistas de la vitamina K con las mismas indicaciones: acenocumarol, fluin¬diona y warfarina (a) [1 ,2]. Fluindiona es el fármaco más extendido en Francia; se prescribe a aproximadamente el 80% de los pacientes tratados con un antagonista de la vitamina K [2].

Warfarina es el antagonista de la vitamina K mejor evaluado. Warfarina es el antagonista de la vitamina K más empleado comúnmente en todo el mundo, y es de lejos el mejor evaluado ya que se emplea en la mayoría de los ensayos clínicos de prevención cardiovascular [1,3]. Ante la falta de una evaluación específica, las recomendaciones para otros antagonistas de la vitamina K a menudo se extrapolan de los estudios de warfarina.

Warfarina posee menos efectos adversos que fluindiona. Las reacciones de hipersensibilidad potencialmente graves se observan principalmente con fluindiona [3]. Estas reacciones inmunoalérgicas remiten tras la retirada del fármaco pero en ocasiones dejan secuelas y vuelven a aparecer tras la reanudación del tratamiento. En general, no se repiten cuando se sustituye fluindiona por warfarina o acenocumarol [2,3].

La lactancia materna es segura para los bebés cuyas madres reciben tratamiento con warfarina o acenocumarol, pero fluindiona entra en la leche materna de forma activa, lo que representa un peligro para el bebé [4].

Riesgo bajo de errores de dosificación con warfarina. En Francia, fluindiona solo se comercializa en la forma de comprimidos de 20 mg (2). A menudo los pacientes tienen que partir los comprimidos por la mitad o en cuartos, lo cual resulta inadecuado. Además, el manejo de los fragmentos restantes es complicado y representa una fuente potencial de errores.

Los comprimidos divisibles de warfarina y acenocumarol se comercializan en dos dosis, lo que facilita los ajustes de dosis. Asimismo, las dos concentraciones de dosis de warfarina (2 mg y 5 mg) se presentan en colores diferentes [2].

En la práctica, elija warfarina. Al iniciar el tratamiento con antagonistas de la vitamina K, es mejor prescribir warfarina, en miligramos, empleando su denominación común internacional o DCI (el verdadero nombre del fármaco). En el momento de la prescripción, dispensación y con cada dosis de ajuste, debe explicarse claramente al paciente el número y el color de los comprimidos.
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1. Acenocumarol y warfarina son derivados de la cumarina, mientras que fluindiona es un derivado de la indanediona. Otros 3 antagonistas de la vitamina K se comercializan en varios países europeos: fenindiona (derivado de la indanediona), dicumarol y fenprocumón (ambos derivados de la cumarina) (ref. 5).

1. Prescrire Rédaction “2-5 Patient. A risque de thrombose artérielles ou veineuses élevé” Rev Prescrire 2012; 32 (350 suppl. interactions médicamenteuses).
2. ANSM “Les anticoagulants en France en 2012: état des lieux et surveillance” Julio de 2012: 34 páginas.
3. Prescrire Editorial Staff “Immunoallergic adverse effects of fluidione” Prescrire Int 2010: 19 (110): 255-256.
4. Afssaps “Mise au point sur le bon usage des médicaments antivítamine K (AVK)” Abril de 2009: 18 páginas.
5. “Acenocoumarol”, “Dicoumarol”. “Fluindione”, “Phenindione”, “Phenprocoumon”, “Warfarin”. En: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press. Londres. www.medicinescomplete.com acceso el 18 de diciembre de 2012.