Este artículo revisa la evidencia clínica para el uso de antipsicóticos en la depresión. En Canadá se han aprobado dos antipsicóticos para tratar la depresión mayor (DM) que no responde a otros tratamientos. Se ha autorizado el uso de quetiapina (Seroquel XR) en monoterapia o en asociación con antidepresivos para el alivio de los síntomas de la depresión mayor “cuando los antidepresivos actualmente disponibles hayan fracasado [1]. El aripiprazol (Abilify) ha sido autorizado solo para el tratamiento adyuvante en adultos con “una respuesta inadecuada al tratamiento previo con antidepresivos” [2]. La olanzapina, risperidona, zisapridona y amisulpirida (no disponible en Canadá) también han sido evaluadas en ensayos aleatorizados para la DM. Este número se centra en la quetiapina porque es el antipsicótico más estudiado en esta indicación.

La depresión persistente que afecta a la calidad de vida, al trabajo y la vida familiar y social se denomina DM. En el peor de los casos puede llevar al suicidio. La prevalencia de desarrollo de DM a lo largo de la vida se estima en un 6,7% de las personas, según una revisión sistemática [3]. Los objetivos de la terapia incluyen la mejora del sufrimiento, la prevención del suicidio y la recuperación del funcionamiento normal. También son objetivos importantes el mantener el empleo, tener unas relaciones sociales positivas y un estilo de vida saludable, a la vez que evitar las enfermedades provocadas por los propios medicamentos u otro cualquier efecto negativo de los fármacos. Los ensayos clínicos típicos son de corta duración y tan solo miden la variación en la puntuación de escalas basadas en síntomas.

El tratamiento farmacológico de la depresión se remonta a 1957 cuando el psiquiatra suizo Roland Kuhn aseguró que la imipramina mejoraba clara y rápidamente la depresión grave en pacientes hospitalizados [4]. Ello llevó a una búsqueda de fármacos con efectos similares que se concretó en varias clases de antidepresivos: tricíclicos, heterocíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y adrenalina, entre otros. Sin embargo, a pesar de su uso generalizado, los antidepresivos son solo marginalmente superiores a placebo en cualquier tipo de depresión [5-8]. Los efectos beneficiosos no son dependientes de la dosis [9]. Los antipsicóticos antiguos como la clorpromazina, haloperidol, loxapina, etc., raramente se prescriben para la depresión, solamente para los síntomas psicóticos. Los nuevos antipsicóticos también son antagonistas dopaminérgicos y no están exentos de los efectos adversos de sus antecesores [10].

Farmacología
La etiqueta comercial de “antipsicóticos atípicos (en referencia a los de segunda generación)” intenta camuflar las propiedades compartidas con los antipsicóticos clásicos. Con la excepción de la clozapina, todos los antipsicóticos bloquean los receptores dopaminérgicos D2, ocasionan signos y síntomas extrapiramidales, discinesia tardía y elevan la prolactina plasmática. Los antipsicóticos predecesores o sus metabolitos activos también bloquean los receptores de serotonina, histamina y adrenérgicos alfa. La norquetiapina, metabolito activo de la quetiapina, bloquea los receptores colinérgicos muscarínicos, ocasionando sequedad de boca y otros efectos anticolinérgicos [1].

Los fármacos de esta “clase” pueden producir hipotensión ortostática por bloqueo de receptores alfa. También producen ganancia de peso, diabetes e hipercolesterolemia. La risperidona, quetiapina y aripiprazol incrementan la mortalidad de los pacientes con demencia que reciben estos fármacos para el control de los síntomas conductuales [1, 2, 11].

En la mayoría de las ocasiones, los antipsicóticos no se están usando para la esquizofrenia y, en gran medida, se emplean fuera de indicación o en condiciones no autorizadas [12]. Todos los antipsicóticos pueden disminuir la consciencia, la concentración y la capacidad de razonamiento, efectos que son, a menudo, dependientes de la dosis.

Revisión sistemática Cochrane
La revisión Cochrane [12] de 2012 sobre antipsicóticos “de segunda generación” en la DM y en la distimia en pacientes no ingresados identificó 28 estudios que incluían un total de cinco fármacos (amisulpirida, aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperidona). Los ensayos fueron de corta duración: 22 de ellos duraron 12 semanas como máximo. Las variables evaluadas fueron la “respuesta” o “remisión” fundamentada en la puntuación de la escala de Hamilton de depresión (HAM-D) o la escala de Montgomery Asberg (MADRS). Los autores concluyen que hay una evidencia “limitada” o contradictoria tanto para el tratamiento con antipsicóticos en monoterapia como para su uso en asociación y que, generalmente, el tratamiento con antipsicóticos de segunda generación se asociaba a una peor tolerabilidad, debido fundamentalmente a los efectos sedantes y a la ganancia de peso. Esta revisión todavía no ha sido actualizada con algunos ensayos clínicos recientemente publicados.

Quetiapina para la DM
Identificamos 10 ensayos controlados aleatorizados (ECA) doble ciego sobre quetiapina (25-600 mg/g) para la DM [13-22] y un ECA para la DM con “fibromialgia como comorbilidad” [23]. En 9 ECAs se comparó quetiapina frente a placebo mientras que en otros dos ECAs también se comparaba con duloxetina y escitalopram [16, 22]. En 4 ECAs, se añadía quetiapina (o placebo) al tratamiento antidepresivo estándar. La mayor parte de los ensayos tuvieron una duración de 6-8 semanas y solo uno de ellos tuvo una duración superior a 9 semanas. La compañía Astra Zeneca patrocinó todos los ensayos, diseñó, realizó y analizó los 8 ensayos más largos. Un ECA se realizó en 237 centros, la mayoría de los cuáles reclutaron muy pocos pacientes [18].

Todos los ensayos presentaron una alta tasa de abandonos por efectos adversos, mayor para la quetiapina que para el placebo. La elevada incidencia de efectos adversos hizo que hubiera una alta probabilidad de perder el ciego en los estudios [14]. El metanálisis no fue adecuado debido al sesgo de selección por la pérdida temprana de participantes, el alto riesgo de sesgo por pérdida del ciego y otros sesgos. La quetiapina redujo la puntuación en las escalas de depresión (frente a placebo) en 2-3 puntos sobre 60 puntos (MADRS) o 4-5 puntos sobre 50 puntos (HAM-D). Las tasas de “respuesta” o “remisión” definidas como reducciones arbitrarias de la puntuación en las escalas mostraban una respuesta favorable de la quetiapina en torno a un 10% en términos absolutos. Este pequeño efecto no es clínicamente relevante [8] y podría deberse fácilmente a los sesgos presentes en los ensayos. Es más, la mejoría en la puntuación en las escalas puede atribuirse a los efectos sedantes que producen una mejora en el sueño. La quetiapina no mostró ser mejor que la duloxetina [16] o el escitalopram [22]. La adición de quetiapina a fluoxetina en un ECA no mejoró los resultados en ninguna de las variables estudiadas [14]. La ausencia de ensayos a largo plazo ha hecho que Astra Zeneca recomiende, en la monografía de los productos para los médicos, que utilicen la quetiapina durante el menor tiempo posible: “Cuando esté indicada una mayor duración del tratamiento, el médico debe re-evaluar periódicamente la utilidad del fármaco a largo plazo en cada paciente individualmente, teniendo presentes los riesgos de su uso a largo plazo” [1].

Los daños ocasionados por la quetiapina incluyen la somnolencia o sedación hasta en un 69% de los pacientes y efectos anticolinérgicos hasta en un 57%. Los efectos adversos también incluyen la ganancia de peso, diabetes, síntomas extrapiramidales, mareo y fatiga. No hay evidencia de que la quetiapina reduzca el riesgo de suicidio en pacientes con DM y no se han notificado sus efectos cognitivos. Un ensayo incluyó pacientes deprimidos que toleraban bien la quetiapina y se estabilizaron con este fármaco, y fueron aleatorizados a seguir con quetiapina o con placebo. En los primeros 14 días los síntomas por la discontinuación del tratamiento fueron mayores en el grupo placebo. Entre los síntomas, destacaban el dolor de cabeza, insomnio, sudoración, escalofríos, náusea y diarrea [18]. No se han estudiado los daños a largo plazo, aunque el uso de quetiapina conlleva un aumento de riesgos a largo plazo relacionados con la ganancia de peso, diabetes y efectos anticolinérgicos [24].

Otros antipsicóticos
Hay algunos ensayos con aripiprazol y otros antipsicóticos que incluyeron a pocos pacientes, pero que muestran resultados similares y están limitados por los mismos sesgos metodológicos [12].

Conclusiones
La quetiapina no ha mostrado mejorar la función global de los pacientes, ni en su uso como monoterapia ni asociada a antidepresivos para el tratamiento de la depresión mayor.

No hay suficiente evidencia que indique que la quetiapina reduzca las puntuaciones en las escalas de depresión. La quetiapina produce sedación, lo que mejora el sueño.

Los sesgos metodológicos exageran los beneficios aparentes y minimizan las desventajas como la ganancia de peso u otros daños a largo plazo.

Los efectos adversos incluyen la sedación, efectos anticolinérgicos y ganancia de peso. Los daños a largo plazo son desconocidos, pero incluyen el aumento del riesgo cardiovascular debido al aumento de peso y cambios metabólicos.

La evidencia para otros antipsicóticos no es mejor que la que hay para quetiapina.

Referencias

1. Seroquel XR (quetiapine) Canadian product monograph 2015. http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/info.do?code=78550 (Accessed August 2015)
2. Abilify (aripiprazole) Canadian product monograph 2015. http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/info.do?code=80784 (Accessed August 2015)
3. Waraich P, Goldner E, Somers JM, Hsu L. Prevalence and incidence studies of mood disorders: A systematic review of the literature. Can J Psychiatry 2004; 49(2): 124-38.
4. Brown WA, Rosdolski M. The clinical discovery of imipramine. Am J Psychiatry 2015; 172(5):426-9.
5. Moncrieff J, Wessely S, Hardy R. Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD003012.
6. Khan A, Faucett J, Lichtenberg P, Kirsch I, Brown WA. A systematic review of comparative efficacy of treatments and controls for Depression. Holscher C, ed. PLoS ONE 2012; 7(7):e41778.
7. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008; 358(3): 252-60.
8. Moncrief J, Kirsch I. Empirically derived criteria cast doubt on the clinical significance of antidepressant-placebo differences. Contemporary Clinical Trials 2015; 43:60-2.
9. Furukawa TA, McGuire H, Barbui C. Low dosage tricyclic antidepressants for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD003197.
10. Owens DC. How CATIE brought us back to Kansas: A critical re-evaluation of the concept of atypical antipsychotics and their place in the treatment of schizophrenia. Advances in Psychiatric Treatment 2008; 14(1):17-28.
11. Risperdal (risperidone) Canadian product monograph 2014. http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/info.do?code=13904 (Accessed August 2015)
12. Komossa K, Depping AM, Gaudchau A et al. Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD008121.
13. McIntyre A, Gendron A, McIntyre A. Quetiapine adjunct to selective serotonin reuptake inhibitors or venlafaxine in patients with major depression, comorbid anxiety, and residual depressive symptoms: a randomized, placebo-controlled pilot study. Depression and Anxiety 2007; 24(7):487-94.

Nota el Editor: Therapeutics Initiative inicialmente no publicó la lista completa de referencias, pero eventualmente lo hará y estarán disponibles en el enlace que aparece en el encabezado