Antecedentes: El aumento proyectado en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se podría convertir en un problema significativo de salud en todo el mundo. Se desconoce si los secretagogos de insulina (sulfonilureas y análogos de la meglitinida) pueden prevenir o retrasar la DMT2 y las complicaciones asociadas en los pacientes en riesgo de desarrollar DMT2.

Objetivos: Evaluar los efectos de los secretagogos de insulina sobre la prevención o el retraso de la DMT2 y las complicaciones asociadas en los pacientes con intolerancia a la glucosa, deterioro de la glucemia en ayunas, hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) moderadamente elevada o cualquier combinación de estos.

Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE, PubMed, Embase, ClinicalTrials.gov, la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform, y en las listas de referencias de revisiones sistemáticas, artículos y en informes de evaluación de tecnología sanitaria. Se preguntó a los investigadores de los ensayos incluidos para obtener información acerca de ensayos adicionales. La fecha de la última búsqueda para todas las bases de datos fue abril 2016.

Criterios de selección: Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) con una duración de 12 semanas o más que compararon secretagogos de insulina con cualquier intervención farmacológica de disminución de la glucosa, intervención de cambio del comportamiento, placebo o ninguna intervención en pacientes con deterioro de la glucosa en ayunas, intolerancia a la glucosa, HbA1c moderadamente elevada o combinaciones de estos.

Obtención y análisis de los datos: Dos revisores leyeron todos los resúmenes y el texto completo de los artículos / registros, evaluaron la calidad y extrajeron los datos de resultado de forma independiente. Un autor de la revisión extrajo los datos que fueron verificados por un segundo autor. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso o la intervención de un tercer autor de la revisión. Para los metanálisis se utilizó un modelo de efectos aleatorios y se investigaron los cocientes de riesgo (CR) de los resultados dicotómicos y las diferencias de medias (DM) de los resultados continuos, con el uso de intervalos de confianza (IC) del 95% para las estimaciones del efecto. Se realizaron análisis secuenciales de ensayos (ASE) de todos los resultados con los que fue posible realizar un metanálisis. Se evaluó la calidad general de las pruebas mediante el instrumento GRADE.

Resultados principales: Se incluyeron seis ECA con 10 018 participantes; 4791 participantes con datos sobre la asignación a los grupos de intervención se asignaron al azar a una sulfonilurea de segunda o tercera generación o un análogo de la meglitinida como monoterapia y 29 participantes se asignaron al azar a una sulfonilurea de segunda generación más metformina. Tres ensayos investigaron una sulfonilurea de segunda generación, dos ensayos investigaron una sulfonilurea de tercera generación y un ensayo un análogo de la meglitinida. Un total de 4873 participantes con datos sobre la asignación a los grupos control se asignaron al azar a un grupo comparador; 4820 participantes se asignaron al azar a placebo, 23 a dieta y ejercicios, y 30 participantes a monoterapia con metformina. Un ECA de nateglinida contribuyó con el 95% de todos los participantes. La duración de la intervención varió de seis meses a cinco años. Se consideró que ninguno de los ensayos incluidos tuvo bajo riesgo de sesgo en todos los dominios del “Riesgo de sesgo”.

Con muy poca frecuencia se observó mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular después del tratamiento con sulfonilurea (glimepirida) (pruebas de muy baja calidad). el CR para la incidencia de DMT2 al comparar la monoterapia con glimepirida con placebo fue 0,75; IC del 95%: 0,54 a 1,04; P = 0,08; dos ensayos; 307 participantes; pruebas de muy baja calidad. Uno de los ensayos que informó la incidencia de DMT2 no definió los criterios diagnósticos utilizados. El otro ensayo diagnosticó la DMT2 como dos valores de glucemia en ayunas consecutivos ≥ 6,1 mmol/l. El ASE indicó que hasta el presente sólo se ha alcanzado el 4,5% del tamaño de información necesario ajustado por la diversidad. Ningún ensayo informó datos sobre los eventos adversos graves, el infarto de miocardio (IM) no mortal, el accidente cerebrovascular no mortal, la insuficiencia cardíaca (IC) congestiva, la calidad de vida relacionada con la salud o los efectos socioeconómicos.

Un ensayo con un seguimiento de cinco años comparó un análogo de la meglitinida (nateglinida) con placebo. Un total de 310/4645 participantes (6,7%) asignados a nateglinida murieron en comparación con 312/4661 (6,7%) participantes asignados a placebo (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 1,00; IC del 95%: 0,85 a 1,17; P = 0,98; pruebas de calidad moderada). Los dos criterios principales para el diagnóstico de DMT2 fueron un nivel de glucosa en plasma en ayunas ≥ 7,0 mmol/l o una prueba de tolerancia a la glucosa a las dos horas ≥ 11,1 mmol/l. La DMT2 se desarrolló en 1674/4645 (36,0%) participantes del grupo de nateglinida y en 1580/4661 (33,9%) del grupo placebo (CRI 1,07; IC del 95%: 1,00 a 1,15; P = 0,05; pruebas de calidad moderada). Se informaron uno o más eventos adversos graves en 2066/4602 (44,9%) participantes asignados a nateglinida en comparación con 2089/4599 (45,6%) participantes asignados a placebo. Un total de 126/4645 participantes (2,7%) asignados a nateglinida murieron debido a enfermedades cardiovasculares en comparación con 118/4661 (2,5%) participantes asignados a placebo (CRI 1,07; IC del 95%: 0,83 a 1,38; P = 0,60; pruebas de calidad moderada). La comparación de los participantes que recibieron nateglinida con los que recibieron placebo para los resultados IM, accidente cerebrovascular no mortal e IC proporcionó las siguiente tasas de eventos: IM 116/4645 (2,5%) versus 122/4661 (2,6%), accidente cerebrovascular 100/4645 (2,2%) versus 110/4661 (2,4%) y número de hospitalizados por IC 85/4645 (1,8%) versus 100/4661 (2,1%) – (CRI 0,85; IC del 95%: 0,64 a 1,14; P = 0,27). La calidad de las pruebas era moderada para todos estos resultados. No se informó la calidad de vida relacionada con la salud ni los efectos socioeconómicos.

Resumen en términos sencillos: ¿Los fármacos secretagogos de insulina que disminuyen la glucosa pueden prevenir o retrasar la diabetes mellitus tipo 2 y las complicaciones asociadas en los pacientes en mayor riesgo de esta enfermedad?

Pregunta de la revisión: ¿El grupo de fármacos que disminuyen la glucosa llamados secretagogos de insulina pueden prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 y las complicaciones asociadas en los pacientes en riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2?

Antecedentes: Los secretagogos de insulina se utilizan ampliamente para tratar a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los secretagogos de insulina se pueden fraccionar en dos clases principales de fármacos para la disminución de la glucosa, a saber, las sulfonilureas (p.ej. glibenclamida / gliburida, glipizida y gliclazida) y los análogos de la meglitinida (nateglinida y repaglinida). Los secretagogos de insulina disminuyen la glucemia al estimular la secreción de insulina en el cuerpo, por lo que aumentan los niveles de insulina en sangre. A menudo se dice que las personas con niveles de glucosa moderadamente elevados tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (a menudo llamado “prediabetes”). Por lo tanto, a los pacientes con niveles de glucosa moderadamente elevados se les recomienda con frecuencia aumentar el ejercicio y reducir la ingesta de calorías (intervenciones de cambio de comportamientos o en el “estilo de vida”) para prevenir el desarrollo de diabetes tipo 2. Actualmente no se sabe si los secretagogos de insulina se deben prescribir a los pacientes con niveles elevados de glucosa en sangre que no cumplen los criterios diagnósticos para presentar diabetes mellitus tipo 2. Se deseaba determinar si los secretagogos de insulina podrían prevenir o retrasarían el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 en los pacientes con niveles de glucosa moderadamente elevados. Además, se deseaba analizar los efectos de los secretagogos de insulina en resultados importantes para los pacientes como las complicaciones de la diabetes (por ejemplo, la enfermedad renal y ocular, los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares), la muerte por cualquier causa, la calidad de vida relacionada con la salud y los efectos secundarios de los fármacos.

Características de los estudios: En la bibliografía médica y los registros de los ensayos en curso se buscaron ensayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duración que compararan los secretagogos de insulina con otro fármaco para la disminución de la glucosa, placebo o ninguna intervención. Los ensayos controlados aleatorios son estudios clínicos que asignan al azar a las personas a uno de dos o más grupos para poder comparar de forma directa los efectos de diferentes intervenciones. Los participantes incluidos en los estudios tenían que tener niveles de glucosa mayores de los que se consideran normales, pero por debajo de los niveles de glucosa que se utilizan para diagnosticar la diabetes mellitus tipo 2. Se combinaron los hallazgos de varios estudios para responder a la pregunta de la revisión. Se encontraron seis ensayos controlados aleatorios. Se incluyó un total de 10 018 participantes. La duración de las intervenciones varió de seis meses a cinco años.

Estas pruebas se actualizaron hasta abril de 2016.

Resultados clave: Pocos participantes murieron después del tratamiento con sulfonilureas. Las sulfonilureas (la mayoría de las pruebas estuvieron disponibles para la glimepirida) no redujeron el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en comparación con placebo. Ningún estudio de sulfonilureas informó sobre efectos secundarios graves, ataques cardíacos no mortales, accidente cerebrovascular no mortal, insuficiencia cardíaca, calidad de vida relacionada con la salud o efectos socioeconómicos.

Solamente un estudio informó datos sobre un análogo de la meglitinida (nateglinida). Este gran estudio contribuyó con el 95% de todos los participantes de esta revisión. No es posible establecer pruebas firmes sobre los resultados muerte por cualquier causa, riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 o efectos secundarios graves. Este estudio no informó sobre la calidad de vida relacionada con la salud ni los efectos socioeconómicos.

Los estudios futuros deben investigar resultados importantes para los pacientes y, especialmente, los efectos secundarios de los fármacos, porque no se sabe con seguridad si la “prediabetes” es sólo una afección arbitrariamente definida por una medición de laboratorio o en realidad es un factor de riesgo real de diabetes mellitus tipo 2, que podría ser tratable.

Calidad de la evidencia: Todos los ensayos incluidos tuvieron deficiencias en la forma en la que se realizaron o en cómo informaron los ítems clave. En las comparaciones individuales el número de participantes fue pequeño, lo que dio lugar a un alto riesgo de errores aleatorios (influencia del azar).